50 Primeras Citas es una comedia romántica protagonizada por Adam Sandler en el papel de Henry, un veterinario cuyo lema es ama y deja vivir, y Drew Barrymore como Lucy, una profesora de arte de la universidad con una disfunción neurológica única que causa que su memoria se borre por la noche... todas las noches.

El veterinario de la fauna ártica marina Henry Roth (Sandler) tiene todo su futuro planeado. Cuando no atiende a los animales marinos del Parque de la Vida Marina de Hawai, rompe los corazones de las turistas que buscan unas vacaciones románticas. Una relación larga no tiene cabida en la vida de Henry. Echaría al traste su sueño de 10 años de navegar a Alaska para estudiar la vida submarina de las morsas.

Henry está a punto de hacer realidad su sueño cuando su barco, el Sea Serpent, sufre una avería durante una prueba, que hace que tenga que desembarcar en el Café Hukilau, donde los lugareños le miran con desconfianza cuando se fija en una de sus mujeres, la bella joven Lucy Whitmore (Barrymore).

Henry se siente atraído inmediatamente por Lucy, que está desayunando, sola. Intrigado por la forma metódica de hacer dibujos con los gofres y convertirlos en una figura perfecta, vuelve al Hukilau al día siguiente. Lucy está sentada otra vez con sus gofres, sólo que esta vez los está transformando en una perfecta cabaña en un tronco. Cuando la puerta de la cabaña no está cerrada, Henry ve la oportunidad, entra, coge un palillo y lo utiliza para crear el pomo de la puerta.

Mientras hablan de pieles y animales marinos, Henry se da cuenta de que está cada vez más interesado en Lucy. Ignorando su propia regla sobre salir con chicas locales, queda con ella para desayunar al día siguiente. Pero cuando llega y hace una referencia a su conversación del día anterior, ella piensa que es un loco y pide ayuda.

Lucy no tiene idea de quien es él. Y Henry se da cuenta de que si quiere que ella le ame, va a tener que empezar desde el principio cada día durante el resto de su vida.