La vida no podría ser más dulce para Garfield, el gato al que todos adoran. Apalancado es un confortable sofá delante de la televisión, zampándose un buen trozo de lasaña (su comida favorita) y lanzando pullas a su angustiado dueño, Jon (Breckin Meyer), Garfield se siente el dueño de su mundo.

Cuando Jon lleva a Garfield a la consulta de la guapa veterinaria Liz Wilson (Jennifer Love Hewitt), ésta le endosa a Jon una entusiasta y jadeante criatura que menea animosamente la cola, y representa todo lo que Garfield odia en la vida. Garfield conoce así a Odie, un perro adorable y no demasiado inteligente. El bromista gato, por primera vez en sus siete vidas, se queda sin habla. El ingenuo Odie se intenta coger la cola hasta que termina por marearse, se choca contra las paredes y ladra sin motivo; todo para irrefrenable deleite de Jon, quien acoge a Odie en su casa lleno de ilusión.

Odie pone el mundo perfecto de Garfield patas arriba. La solución de Garfield: Fuera, maldito chucho. Cuando el infeliz can desaparece en las malvadas garras de la celebridad local Happy Chapman (Stephen Tobolowsky), podría uno pensar que Garfield se iba a quedar en la gloria. Pero, para su desgracia, se siente responsable del destino ajeno. Con una inusual e inopinada energía, mucho coraje y una gran generosidad, Garfield logra abandonar su perezosa vida y ponerse en acción. Se encuentra en la más improbable de las misiones imposibles: Salvar a Odie.

Esta aventura reúne a Jon y a Liz, así como también a los compañeros de raza de Garfield, Nermal y Arlene. Pero aún más importante, une a Garfield con Odie, quien - aunque el quisquilloso felino se niegue a admitir - es de verdad el mejor amigo que haya tenido nunca.