Son tiempos duros, ya que la Edad de Oro de la piratería está llegando a su fin. Lord Cutler Beckett (Tom Hollander), de la Compañía de las Indias Orientales, se ha hecho con el control del aterrador barco fantasma, el Holandés Errante, y de su malvado y vengativo Capitán, Davy Jones (Bill Nighy). Ahora el Holandés surca imparable los siete mares, destruyendo sin piedad los barcos piratas a las órdenes del Almirante Norrington (Jack Davenport).

Will Turner (Orlando Bloom), Elizabeth Swann (Keira Knightley) y el Capitán Barbossa (Geoffrey Rush) se embarcan en una desesperada búsqueda para reunir a los Nueve Lores de la Corte de Brethren: su única esperanza de vencer a Beckett, al Holandés Errante y a su Armada.

Pero uno de los Lores ha desaparecido: el Capitán Jack Sparrow (Johnny Depp), el mejor y el peor pirata de todos los tiempos que ahora está encerrado en la bodega de Davy Jones debido a su encuentro con el monstruoso Kraken.

En una alianza cada vez más frágil, nuestros héroes, incluyendo a Tia Dalma (Naomie Harris), Pintel (Lee Arenberg) y Ragetti (Mackenzie Crook), deberán viajar primero al exótico y peligroso Singapur y enfrentarse al pirata chino, el Capitán Sao Feng (Chow Yun-Fat) para conseguir las cartas de navegación y un barco que les lleve al fin del mundo para rescatar a Jack.

Pero aunque consigan rescatar con éxito al Capitán Jack, reunir a la legendaria Corte de Brethren puede que no sea suficiente para contener la ola de terror que provocan Beckett, Davy Jones y su poderosa Armada … a menos que puedan liberar a la caprichosa diosa del mar, Calypso, de su extraña cárcel -un cuerpo de mujer- y la convenzan para que acuda en su ayuda.

A medida que se van sucediendo las traiciones, está cada vez más claro que Jack, Will, Elizabeth, Sao Feng, y Barbossa tienen sus propios planes, y ninguno puede confiar en los demás. Además, cada uno debe elegir un bando y crear una alianza final para librar una última batalla. Un titánico enfrentamiento podría eliminar para siempre a los piratas, sinónimo de libertad, de los sietes mares.