En una de las barriadas llenas de miseria que rodean Johannesburgo, Sudáfrica, Tsotsi, un chaval de 19 años, ha borrado cualquier recuerdo de su conciencia, incluyendo su nombre real. Tsotsi significa simplemente "matón" o "gangster" en el lenguaje callejero del guetto. Huérfano desde muy pequeño y obligado a hacerse mayor sin ayuda, Tsotsi ha vivido una vida de privaciones extremas, tanto físicas como psicológicas. Tiene escasa conciencia de los sentimientos de los demás, y se ha endurecido relegando cualquier sentido de la compasión. Gobernado por el impulso y el instinto, le mueve el miedo que inspira a otros. Sin nombre, sin pasado, sin ningún plan para el futuro, solo existe en un presente lleno de rabia. Tsotsi lidera su propio grupo de marginados sociales: Boston, un profesor fracasado, Butcher, un asesino frío y Aap, un idiota.
Una noche, durante una noche de alcohol en un garito ilegal, Tsotsi es presionado por un Boston borracho para que revele algo de su pasado o al menos su nombre real. Pero Tsotsi no dice nada. Las preguntas evocan recuerdos dolorosos, largamente reprimidos y que preferiría mantener enterrados. Boston insiste.
Los demás miembros de la banda sienten la rabia creciente en Tsotsi y tratan de parar el interrogatorio, pero Boston no para y de repente Tsotsi se lanza contra él y lo golpea una y otra vez destrozando la cara de Boston. La violencia es breve pero extrema. Tsotsi se marcha corriendo en medio de la noche, corre desesperadamente, salvajemente, para escapar del dolor de las imágenes que se proyectan en su mente. Para cuando deja de correr, ha cruzado la línea que separa el guetto de la parte más "civilizada" de la ciudad. Se derrumba bajo un árbol. Llueve torrencialmente, una mujer intenta abrir su coche pero el mando no funciona. Tsotsi saca su pistola, es una oportunidad fácil para robar un coche.
Mientras se lanza a toda velocidad en el BMW de la mujer, oye el llanto de un niño. Hay un bebé de tres meses en el asiento trasero. Pierde el control del coche y se estrella en la cuneta de una carretera desierta. El coche está destrozado y Tsotsi salta del vehículo, el niño grita pero él se aleja. Entonces se da la vuelta y el niño se calma un poco cuando Tsotsi le mira, esto lo desconcierta, le hace dudar. Un sentimiento desconocido se agita en él, un impulso distinto al de su propia supervivencia. De repente, coge al bebé, lo coloca en una bolsa y se dirige a su barrio a pie.
Tsotsi no le cuenta a nadie que tiene un niño. Se lo oculta a su banda. Al principio piensa que puede cuidar del bebé él solo. Pero pronto se da cuenta de que no es posible, el niño llora todo el tiempo y se niega a comer.
En la fuente donde recogen agua en el barrio, elige a una mujer que lleva a su hijo y la sigue hasta su casa donde la obliga a amamantar a "su niño" a punta de pistola.
La joven madre es solo pocos años mayor que Tsotsi. Acaba de perder a su marido y vive sola con su hijo malviviendo con su trabajo de costurera. Al principio Miriam tiene mucho miedo de Tsotsi. Pero poco a poco va adoptando el papel de madre para el pequeño bebé y de mentora para el joven gangster. Con el tiempo la relación progresa y él se ve obligado a enfrentarse a su propia naturaleza violenta y a revelar su pasado.