Shortbus se centra en dos personajes con relaciones estables que buscan otras experiencias sexuales por razones muy diferentes.

Uno de esos personajes es Sofia, una terapeuta sexual que nunca ha tenido un orgasmo. Hace años que finge tenerlos con su marido Rob. Al principio de la película, Sofia decide lanzarse a la búsqueda del placer.

El segundo personaje principal es James, que ve a Sofia en calidad de cliente con Jamie, su novio de siempre, para hablar de un cambio en la relación de ambos. James le ha sugerido a Jamie que incluyan a terceros en su relación sexual, pero el enamorado Jamie se niega a probarlo. En realidad, James intenta preparar a su amante porque ha decidido suicidarse. James rueda un misterioso vídeo que, como pronto veremos, es una carta de despedida.

Otros tres personajes giran alrededor de estas dos parejas. Severin es una dominadora sexual que vive en un cubículo minúsculo. Su trabajo artístico consiste en sacar instantáneas a extraños cuando se encuentran en momentos vulnerables. Nunca ha tenido una relación profunda ni duradera, y la soledad empieza a cobrarse un precio. Se ofrece a ayudar a Sofia a tener un orgasmo. A cambio, Sofia intentará hacerle entender qué le impide tener una relación auténtica. Intercambian sus servicios en un reducido aunque cómodo espacio: una bañera de carencia sensorial (llena de agua salada, insonorizada y totalmente a oscuras). Por otra parte, Ceth, un ex modelo convertido a cantante, se enamora de la pareja que forman James y Jamie. Sueña con llevar a la práctica un trío “monógamo”. También vemos a Caleb, el hombre que vigila a James desde su piso. Observa a James de forma obsesiva y la llegada de Ceth le sorprende. Está convencido de que es un “peligro” para la perfecta relación de James y Jamie. Decide eliminar la amenaza en potencia.

Todos los personajes se reúnen en Shortbus, un “salón” semanal en la tradición parisina de Gertrude Stein. (El título de la película, SHORTBUS, es una referencia al minibús que lleva al colegio a los niños con discapacidad física o mental, o a los niños superdotados, cualquiera que tenga “necesidades especiales”, en oposición al típico autobús amarillo que usan los niños “normales”). El “salón” se celebra en la zona D.U.M.B.O. (más allá del puente de Manhattan) de Brooklyn en el amplio loft del anfitrión Justin Bond, que ha nutrido con sumo cuidado un nexo comunitario del arte, la música, la política y el sexo sin fronteras en las reuniones semanales. Para Justin, Shortbus es un santuario del viejo espíritu neoyorquino, que hace frente a la creciente ola nacionalista y conservadora en una ciudad en vías de aburguesamiento. Es un entusiasta del carácter único de la ciudad y la describe como una “placa madre”, dominada por los circuitos del deseo con conexiones sexuales, amorosas y creativas. Nos recuerda que la infraestructura de la ciudad es vieja y anticuada, y que quizá no pueda aguantar las múltiples esperanzas y sueños de sus habitantes.

De hecho, su metáfora alcanza una manifestación naturalista durante el apagón de la escena final de la película. Al llegar a este punto, todos los personajes han experimentado cambios drásticos en sus vidas. Caleb, la sombra de James, impide que este se suicide. A partir de ese momento, la relación entre Jamie y James cambiará. Severin, Rob y Ceth empiezan a liberarse de sus cárceles. Y cuando Sofia tiene un orgasmo, la luz vuelve a la ciudad.