En Hermanos por pelotas Brennan Huff (Will Ferrell), un empleado eventual de 39 años que vive con su madre, Nancy (Mary Steenburgen). Dale Doback (John C. Reilly) es un desempleado crónico de 40 años que vive con su padre, Robert (Richard Jenkins). Cuando Robert y Nancy se casan y se mudan juntos, Brennan y Dale se encuentran obligados a vivir en la misma casa como hermanastros. Mientras su narcisismo y su completa holgazanería amenazan con destruir a la "nueva" familia, estos dos niños bien crecidos, inmaduros de mediana edad, ponen en marcha un delirante plan para que sus respectivos padres vuelvan a estar juntos. Para que funcione, tienen que aliarse, y tal vez, sólo tal vez, funcione y finalmente los saque de la casa.