La trama de Expediente Anwar, que se desarrolla en dos continentes distintos, sigue de cerca las vidas de Douglas Freeman (Jake Gyllenhaal), un analista de la CIA que trabaja en el norte de África y que, tras presenciar el brutal y poco ortodoxo interrogatorio al que somete la policía secreta norafricana a un egipcio-americano, se ve forzado a poner en tela de juicio la misión que le han encomendado; Anwar El-Ibrahimi (Omar Metwally), el ingeniero químico egipcio-americano cuya familia emigró a Estados Unidos cuando él era un niño y que ahora es sospechoso de participar en un atentado; su esposa, Isabella El-Ibrahimi (Reese Witherspoon), está embarazada y hará todo cuanto esté en su mano por encontrar a su esposo, que al parecer ha desaparecido en un vuelo entre Ciudad del Cabo y Washington, DC. Para ello contará con la ayuda de un amigo de la facultad que tiene buenas relaciones entre la clase política; Alan Smith (Peter Sarsgaard), asesor del senador Hawkins (Alan Arkin), quien descubre el perturbador hecho de que, siguiendo las órdenes de la directora de la división de antiterrorismo de la CIA, Corrinne Whitman (Meryl Streep), a Anwar le han enviado a un país del tercer mundo para interrogarle; Abasi Fawal (Igal Naor), es el director de la prisión secreta y tiene problemas personales con su rebelde hija, Fátima (Zineb Oukach) y el novio de ésta, un fundamentalista islámico llamado Khalid (Moa Khouas).