Mientras que la película de 2004 Dos colgaos muy fumaos mostró las hazañas de esta pareja en un viaje a un restaurante de White Castle en New Jersey, los escritores y directores Jon Hurwitz y Hayden Schlossberg (los guionistas de la película original) utilizaron un área más grande para Dos colgaos muy fumaos: Fuga de Guantánamo.

Nos volvemos a encontrar con Harold (John Cho) y con Kumar (Kal Penn) justo donde los dejamos: en el apartamento donde viven después de haber terminado con éxito la hazaña en White Castle. Solo han transcurrido una hora o dos, y los individuos se están preparando para una aventura épica a Ámsterdam de modo que Harold pueda ganar el corazón de su amada Maria.

En el aeropuerto, Kumar se topa con su ex-novia, Vanessa (Danneel Harris), y se sorprende al descubrir que está a punto de casarse.

Incluso antes de que se monten en el avión, Kumar amenaza con destruir la misión enredándose con el personal de seguridad del aeropuerto, insistiendo en protestar por una revisión aleatoria. Incapaz de esperar seis horas para llegar a Ámsterdam, Kumar mete un "bong casero sin humo" dentro del cuarto de baño del avión. Se produce una turbulencia, se abre la puerta del cuarto de baño, el bong es confundido con una bomba, y a nuestros amigos por terroristas. El avión da media vuelta y llevan a nuestros amigos en la bahía de Guantánamo.

Dos colgaos muy fumaos: Fuga de Guantánamo tiene todas las cosas que le encantaron al público en Dos colgaos muy fumaos, solamente que más y mejor. Repitiendo el escape de prisión de Harold en Dos colgaos muy fumaos, esta vez los dos escapan de ser detenidos en la bahía de Guantánamo. En Dos colgaos muy fumaos: Fuga de Guantánamo, emprenden un viaje cargado con más obstáculos aún, pero en vez de algo que comer, están buscando limpiar sus nombres de la acusación de terroristas y asegurar su libertad.

El plan para lograr esto incluye un viaje de la bahía de Guantánamo a Miami, y luego a Tejas, a la boda de Vanessa para buscar ayuda de su novio, un amigo de Harold con contactos en altos cargos políticos y unido a una de las familias más poderosas e influyentes de América. Es un viaje épico realizado con dificultades, y a lo largo del mismo se topan con el Ku Klux Klan y - de nuevo- con Neil Patrick Harris.

Persiguiéndoles muy de cerca está el Jefe Adjunto de Seguridad del Estado Ron Fox (Rob Corddry), para quien simplemente el escuchar que se sospecha que Harold y Kumar son terroristas es suficiente para condenarlos y llevarlos a la cárcel.

No obstante, con todo lo que está en juego, el incontenible Kumar es firme en su compromiso de disfrutar todo viaje en el que participa. Entre su propensión y su deseo de romper la boda de Vanessa de nuevo Kumar empuja los límites de la amistad, de la paciencia y de la cordura de Harold. Pero todo lo que no mate su amistad, la hará más fuerte.

John Cho (la trilogía de American Pie, Star trek, Pasados de copas) y Kal Penn (El buen nombre, la serie de televisión "House") lidera un reparto sazonado con cameos, incluyendo algún personaje que repite de Dos colgaos muy fumaos.

Neil Patrick Harris retoma su papel como "Neil Patrick Harris". Eddie Kaye Thomas (American Pie) y David Krumholtz (Colgados en Beverly Hills, la serie de TV "Numbers") están de vuelta como los vecinos de Harold y de Kumar: Rosenberg y Goldstein. Christopher Meloni (la serie de televisión “Ley y orden: Unidad de víctimas especiales”), el extraño de Dos colgaos muy fumaos, aparece aquí como el Gran Jefe del Ku Klux Klan. También participan Beverly D'Angelo como la Madame de un prostíbulo de Tejas, Ed Helms como el traductor del Departamento de Seguridad del Estado, Jack Conley como el Oficial Chuck Frye, un funcionario militar del Departamento de Seguridad del Estado, Roger Bart como el Dr. Beecher, Vice presidente de NSA, Danneel Harris como Vanessa y Paula Garces como la chica de los sueños de Harold: Maria.