En 1750, Joshua y Naomi Collins, junto a su joven hijo Barnabas, salen de Inglaterra para comenzar una nueva vida en Estados Unidos, donde construyen un imperio pesquero en una pequeña localidad costera de Maine, que terminará llevando su nombre: Collinsport. Dos décadas después, Barnabas (Johnny Depp) tiene el mundo a sus pies. El señor de Collinwood Manor, Barnabas, es rico, poderoso y un vividor sin remedio… hasta que comete el terrible error de enamorarse de una bella dama llamada Josette DuPres (Bella Heathcote), rompiendo así el corazón de Angelique Bouchard (Eva Green). Angelique, una bruja en todos los sentidos de la palabra, le condena a un destino peor que la muerte: lo convierte en vampiro y lo entierra vivo.

Casi dos siglos después, Barnabas es liberado accidentalmente de su tumba y emerge en el año 1972, en un mundo muy distinto al que conocía: un extraño en una época todavía más extraña. Vuelve a Collinwood Manor para encontrar que, lo que en su tiempo fue una gran mansión solariega, está ahora en ruinas; y que a los disfuncionales miembros de la familia Collins no les ha ido mucho mejor que a la casa, escondiendo cada uno algún oscuro secreto.

La matriarca, Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer), es la única persona en la que Barnabas confía para revelarle su verdadera identidad. Pero su comportamiento, más bien raro y anacrónico, hace que la psiquiatra, la Dra. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), que vive en la mansión, comience a sospechar, pero no tiene ni idea de en qué tipo de problemas se está metiendo en realidad.

Barnabas decide restaurar la gloria de la que gozaba el nombre familiar, pero algo se interpone en su camino: la habitante más importante de Collinsport, que se hace llamar Angie… y que se parece sospechosamente a una antigua conquista de Barnabas Collins.

También viven en Collinwood Manor el inútil hermano de Elisabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller); su rebelde hija adolescente Carolyn Stoddard (Chloë Grace Moretz), y el precoz hijo de 10 años de Roger, David Collins (Gully McGrath). El sufrido mayordomo de Collinwood es Willie Loomis (Jackie Earle Haley), y la niñera de David, Victoria Winters (Bella Heathcote), es la nueva empleada de los Collins, la cual resulta ser, misteriosamente, la viva imagen del amor verdadero de Barnabas, Josette.