Comienza cuando un joven de diecisiete años, Sean Anderson (Josh Hutcherson), recibe una señal de auxilio codificada desde una isla misteriosa donde no debería haber ninguna isla.

Incapaz de detenerle en su búsqueda del origen de la señal, el nuevo padrastro de Sean, Hank (Dwayne Johnson), se une a él en una expedición que primero les llevará al Pacífico Sur y luego a un lugar que pocas personas han visto o han vivido para contarlo. Se trata de un sitio de increíble belleza, con extrañas y amenazadoras formas de vida, volcanes, montañas de oro y más de un secreto impactante.

Junto con Gabato (Luis Guzmán), el único piloto de helicópteros dispuesto a asumir el riesgo del viaje, y la hermosa y decidida hija de Gabato, Kailani (Vanessa Hudgens), parten en busca de la isla, rescatan a su único habitante humano y escapan antes de que las fuerzas sísmicas la sumerjan bajo las aguas enterrando sus tesoros para siempre.

"Viaje al centro de la Tierra 2: La isla misteriosa" cuenta también con la presencia de Michael Caine en el papel del abuelo de Sean, Alexander, el viajero solitario al que han acudido a buscar, y con Kristin Davis como la madre de Sean, Liz.