George Clooney (Solaris, Bienvenidos a Collinwood, Ocean's eleven, Un romance muy peligroso, El pacificador, Batman y Robin, Un día inolvidable, Abierto hasta el amanecer) protagoniza y dirige "Confesiones de una mente peligrosa", su estreno como director. Codiciada por varios de los actores de primera fila de Hollywood, para George Clooney, la razón de implicarse era clara: "En realidad, nunca he deseado dirigir, pero este proyecto me encantaba y estaba convencido de saber cómo narrar la historia".

Dirige a Sam Rockwell (Bienvenidos a Collinwood, La milla verde, Los ángeles de Charlie, Celebrity), Drew Barrymore (Los chicos de mi vida, Los ángeles de Charlie, E.T. El extraterrestre, Scream, Batman forever, Amor loco), Julia Roberts (Mona Lisa Smile, Full frontal, Ocean's eleven, Notting Hill, Novia a la fuga, Pretty woman, The mexican, El informe pelícano, Conspiración; Oscar y Globo de Oro a la mejor actriz por "Erin Brockovich"), Rutger Hauer (Blade Runner, Lady Halcon), Maggie Gyllenhaal (El ladrón de orquideas [Adaptation], 40 días y 40 noches, Mona Lisa Smile), Kristen Wilson (Girl 6, Doctor Doolittle, Dr. Doolittle 2), Jennifer Hall.

En puesto técnicos destaca el guionista Charlie Kaufman (Adaptation, Cómo ser John Malkovich), Steven Soderbergh como productor ejecutivo, y Andrew Lazar como productor (Death to Smoochy, Como perros y gatos).