Desmadre de Padre comienza cuando el adolescente Donny Berger (Adam Sandler) conoce a la chica de sus sueños. El único problema es que Mary McGarricle está buenísima, pero es su profesora. Todos hemos tenido un amor en el colegio, pero Donny va demasiado lejos ya que la Srta. McGarricle está encantada de enseñarle algunas lecciones adiciones sobre las flores y las abejas. Por supuesto, todo acaba mal y la Srta. McGarricle termina en la cárcel, dejando a Donny solo para criar a Todd, el amado retoño que tienen en común.

Donny intentó ser un buen padre, pero no estaba preparado para ello. Ahora, treinta años después, Todd (Andy Samberg) ya es adulto y es un alto ejecutivo en Wall Street. Se separó de Donny tan pronto como pudo y no ha visto a su padre en años. Pero Donny tiene problemas, ya que debe miles de dólares a Hacienda, y es entonces cuando piensa que ponerse en contacto con su hijo es la única manera de conseguir el dinero para evitar la cárcel. Le localiza el día antes de su boda con Jamie (Leighton Meester) y se cuela en la fiesta, desbaratando completamente el fin de semana de celebraciones. Por fin tendrá la oportunidad de hacer las paces con su hijo, pero, ¿hará Doony lo que tiene que hacer para ser un buen padre?.