Tras descubrir que su novio está casado, Carly Whitten (Cameron Díaz) trata de volver a encauzar su vida. Pero cuando conoce a la mujer con la que la engañaba (Leslie Mann), se da cuenta de lo mucho que tienen en común y así su mayor enemiga se convierte en su mejor amiga. Y cuando las dos descubren que tiene otra amante más (Kate Upton), las tres mujeres se alían para planear la venganza contra el desgraciado mentiroso que las ha engañado a todas.

Carly Whitten es una abogada neoyorquina de armas tomar con unas reglas muy estrictas en lo que a los hombres y las relaciones se refiere. Cuando conoce a Mark King (Nikolaj Coster-Waldau), descuida su guardia y empieza a enamorarse de él. En una visita sorpresa que le hace a su casa de Connecticut, Carly descubre que Mark está casado con Kate (Mann), una fiel súper ama de casa. Kate no se puede creer que Mark la haya estado engañando y Carly entra en cólera al saber que Mark es un hombre casado. Pero, en vez de descargar su furia la una contra la otra, Carly y Kate se unen contra su enemigo común y, con la ayuda de Amber (Upton), la tercera mujer en discordia, trazarán un plan para darle lo que se merece. A medida que se van conociendo y van pensando ingeniosas estrategias, sus lazos se van haciendo más fuertes.

La productora, Julie Yorn, llevaba tiempo buscando el vehículo adecuado para llevar a un dúo o trío potente de actrices cuando se topó con una idea de la guionista Melissa K. Stack. Según Yorn, Melissa era la persona idónea porque "tiene una perspectiva muy irónica y es muy inteligente; enseguida nos enamoramos de ella. No es algo que ocurra muy a menudo, pero solo tuve que leer treinta páginas del guión de Melissa para saber que iba a hacer la película".

En las conversaciones iniciales, Stack dejó claro lo que no quería ver: "No quiero que la esposa sea un felpudo o una tonta y no quiero que la otra mujer sea simplemente una zorra. Hablamos de los estereotipos que se suelen ver de las mujeres en la películas".

Stack confiesa que tuvo unas fuentes de inspiración interesantes: "Vi muchas comedias francesas en las que todo el mundo se acuesta con alguien que no es su esposo o esposa. En América tenemos una visión más puritana del adulterio, por lo que a mí me resulta interesante ver cómo hay muchas comedias francesas en las que los personajes tratan las relaciones como el asunto importante que en realidad son. Es un poco lioso, pero es real, no es simplemente los buenos y los malos".

De igual manera, Yorn concibe NO HAY DOS SIN TRES como una historia de relaciones en la que prima la amistad y no el romance. "La película cuenta la historia de amor entre estas mujeres y de cómo recuperan el mando".