El segundo hijo de Mac (Seth Rogen) y Kelly Radner (Rose Byrne) viene en camino, y los felices padres están decididos a ser auténticos adultos y mudarse a las afueras. Pero cuando creían haber recuperado el barrio y que sería fácil vender su casa, se enteran de que una fraternidad femenina acaba de alquilar la casa vecina y que las chicas están mucho más descontroladas que Teddy (Zac Efron) y sus hermanos.

Cansadas del sistema sexista y restrictivo de la universidad, las poco ortodoxas chicas de Kappa Nu quieren un local donde desmelenarse y hacer lo que les venga en gana. Shelby (Chloë Grace Moretz) y sus hermanas, Beth (KIERSEY CLEMONS, la serie "Transparent") y Nora (BEANIE FELDSTEIN, Fan Girl), encuentran la casa perfecta al lado del campus. El hecho de que esté situada en una calle tranquila no les impedirá celebrar fiestas aún más épicas que las de sus predecesores.

Los Radner y sus grandes amigos Jimmy (IKE BARINHOLTZ, Suicide Squad) y Paula (CARLA GALLO, Supersalidos) no tardan en convencerse de que no tienen más remedio que utilizar a un antiguo vecino como arma secreta. Convencidos de que bastará con que el treintañero se infiltre en la fraternidad, subestiman la fuerza de la ingenuidad y de la locura de sus jóvenes vecinas.

También aparecen de nuevo en MALDITOS VECINOS 2 DAVE FRANCO (Infiltrados en clase), CHRISTOPHER MINTZ-PLASSE (Juerga hasta el fin) y JERROD CARMICHAEL (The Carmichael Show) en el papel de miembros de la fraternidad Delta Psi, así como LISA KUDROW (Web Therapy) como la tremenda Carol Gladstone, la decana de la Universidad.