La sociedad secreta Club Osiris recurre a Hellboy para acabar con unos gigantes que están sembrando el pánico en Inglaterra. Entre tanto se está fraguando un mal mayor en Londres: Nimue, La Reina de Sangre ha vuelto de entre los muertos con la intención de acabar con el mundo. La Agencia para la Investigación y Defensa Paranormal (AIDP) centra sus esfuerzos en evitarlo enviando a fulminar a la bruja a su mejor equipo: Hellboy, el veterano Ben Daimio (Daniel Dae Kim) y "la pequeña" Alice Monaghan (Sasha Lane).

Pero los demonios también tienen sus demonios, y los de Hellboy le llevarán a preguntarse si ha de velar por lo humano o... unirse a los suyos y convertirse en el Rey del Infierno.