Will Ferrell y John C. Reilly -la pareja de "Hermanos por pelotas" y "Pasado de vueltas"- se reúnen en HOLMES & WATSON, una particular versión cómica del mejor detective del mundo, Sherlock Holmes, y su fiel compañero, el Dr. John Watson. Comienza el juego, o "está en marcha", como proclama Holmes, cuando se descubre un cadáver en la tarta de cumpleaños de Holmes en el palacio de Buckingham. Parece que el responsable es nada menos que su némesis de toda la vida, el cerebro criminal conocido como el profesor James Moriarty (Ralph Fiennes), pero el famoso sabueso tiene dudas. A medida que su investigación descubre un nuevo giro tras otro, Holmes y Watson deberán afrontar la mayor amenaza a su colaboración. El experto detective y su fiable compañero deberán permanecer unidos para encontrar al asesino, salvar a la reina y restablecer la reputación de la mejor pareja del mundo resolviendo crímenes... siempre que el caso no acabe provocando su separación.