Ambientada en Los Ángeles de 1973, la película cuenta la historia de Anna Tate-García (Linda Cardellini), una trabajadora social y madre soltera viuda que lucha por compaginar sus dos papeles a la vez que intenta recuperarse de la pérdida de su marido.

Anna es una mujer escéptica que trabaja al servicio de una ciudad de creyentes así que se ha visto obligada a lidiar con un montón de fantasmas y supersticiones. Pero también le acechan sus propios demonios. Cuando la llaman a casa de Patricia Álvarez (Patricia Velásquez) se encuentra a sus dos hijos pequeños encerrados en un armario. Anna cree que la madre, aterrorizada, los ha encerrado y lo interpreta como una señal peligrosa de maltrato.

Aunque Anna está decidida a conseguir para Patricia la ayuda que necesita, su principal inquietud es la seguridad de los niños. Pero Anna no es consciente del enorme peligro al que enfrentan. Cuando interna a la madre en un centro psiquiátrico y pone a los niños bajo protección, no tiene ni idea de lo que está a punto de desatar ni de la devastación que causará.

En plena noche, un grito inquietante se abre paso por los pasillos del refugio infantil donde duermen los dos niños... Cuando sacan los cuerpos de los niños del río, su angustiada madre le echa la culpa a Anna y le hace una misteriosa advertencia: La Llorona se ha apoderado de sus hijos... pero los siguientes podrían ser los de Anna.

Cuando cae la noche, sus hijos escuchan los horripilantes gritos de la mujer llorando. Es entonces cuando Anna se ve obligada a enfrentarse a la realidad de las palabras de Patricia: ese espíritu legendario está cazando niños en Los Angeles... y sus propios hijos pequeños son su presa.

Sin nadie a quien recurrir, Anna confía en Rafael Olvera (Raymond Cruz), un antiguo sacerdote convertido en curandero que lleva toda la vida preparándose para esta batalla. Con su formidable fe y su arsenal de tótems espirituales, Rafael se une a Anna y a sus hijos. Se preparan para el embate a la caída de la noche y La Llorona desata toda la fuerza de su enfurecida ira sobrenatural.