En SPIDER-MAN: LEJOS DE CASA, vuelve el amigo y vecino superhéroe Tom Holland, quien, tras los eventos ocurridos en Vengadores: Endgame, deberá dar un paso al frente y hacerse cargo de los nuevos peligros que amenazan a un mundo que ha cambiado para siempre. La película amplía el universo cinematográfico de Spider-Man, sacando a Peter Parker de su zona de confort en su Nueva York natal y llevándole por Europa en lo que debía ser unas vacaciones escolares, pero que acaban convirtiéndose en su mayor reto y en la mayor aventura épica nunca vista.
Después de una enorme batalla entre el bien y el mal, que trajo a Peter Parker y millones más de vuelta a la vida, Peter continúa lamentando la muerte de su mentor, Tony Stark / Iron Man, cuyo heroico sacrificio hizo posible la vuelta de Peter. Allá donde mira Peter ve tributos al Vengador caído, lo que añade a su sentimiento de pérdida, incluso cuando sus increíbles habilidades hacen que todo el mundo se pregunte si él será el próximo Iron Man.
A Peter le consuelan de alguna forma las amables palabras del amigo de Tony, Happy Hogan, cuando le dice, "No creo que Tony hubiese hecho lo que hizo si no supiese que tú ibas a estar aquí cuando él se fuese". Pero Happy tiene otro mensaje del que Peter no quiere ni oír hablar: Nick Furia está buscando a Spider-Man. Resuelto a aparcar sus heroicidades durante unas semanas, Peter esquiva la llamada de Furia, en contra de las advertencias de Hogan cuando le dice que no se puede ignorar a Nick Furia, y se embarca hacia Europa de vacaciones con sus amigos Ned, MJ y el resto del grupo.
Pero a Furia no se le ignora tan fácilmente, y junto con su asociada María Hill localizan a Peter en Venecia. El antiguo jefe de S.H.I.E.L.D. le dice a Peter que necesita que Spider-Man se enfrente a una nueva amenaza: unas monstruosas criaturas elementales que representan los cuatro elementos, tierra, aire, agua y fuego. Estos seres han emergido a través de un agujero abierto en el universo, otro efecto colateral de los eventos ocurridos en Vengadores: Infinity War y Vengadores: Endgame.
Peter conoce entonces a Quentin Beck, un superhéroe que viene de una Tierra alternativa y está decidido a acabar con las criaturas elementales. Furia y Beck, que también es conocido como Mysterio, quieren que Spider-Man se una a la batalla, pero esto está completamente fuera de la zona de confort de Peter e implora a Furia que traiga a otro Vengador para que se ocupe. Desafortunadamente para Peter, no hay nadie más disponible, así que deberá unir fuerzas con Beck en un encuentro épico con consecuencias que no puede ni imaginar.
Lejos de casa, Peter deberá proteger a sus amigos, salvar el mundo, estar a la altura de un desafío único y aceptar su destino como Spider-Man.