Bill Irwin interpretó recientemente el papel protagonista de George en la reposicion en Broadway de la obra de Edward Albee Whos Afraid Of Virginia Woolf? con Kathleen Turner, por la cual ganó el premio Tony de 2005 Tony Award como Mejor Actor. Irwin también protagonizó otra obra de Albee, dando la réplica a Sally Field en la ganadora del premio Tony de 2002 ,The Goat or Who is Sylvia.
En 2003/2004, The Signature Theatre dedicó la temporada enteramente a las obras originales de Irwin, para las cuales actuó como escritor, director y protagonista. Irwin fue uno de los miembros originales de Kraken, una compañía de teatro dirigida por Herbert Blau, y uno de los miembros originales de Pickle Family Circus of San Francisco, donde trabajó con Larry Pisoni y Geoff Hoyle. Apareció como invitado de la compañía de danza ODC Dance Company de San Francisco, que fueron los primeros en producir su obra original. Sus propias piezas, a menudo desarrolladas con Doug Skinner y Michael OConner, incluyen Not Quite/New York, The Courtroom y Regard of Flight (también visto en Grandes Actuaciones de la PBS).
En Broadway, la obra original de Irwin, Largely New York, recibió cinco nominaciones a los premios Tony y ganó el premio Drama Desk, el premio Outer Critics Circle, y el premio New York Dance y Performance. Irwin junto con David Shiner, protagonizó y coreografió la obra de éxito Fool Moon. Además Irwin actuó con Steve Martin, Robin Williams y F. Murray Abraham en Waiting For Godot en Lincoln Center; Texts For Nothing, dirigida por Joe Chaikin en el Public Theatre, y en la producción de George Wolfe en el parque de La tempestad. Otras producciones en Broadway incluyen Accidental Death of an Anarchist y 5-6-7-8 Dance!
Irwin ha aparecido en numerosos programas de television, incluido The Closing Ceremony Of The Summer Olympic Games en Atlanta que protagonizó aparte de ser el director y el coreográfo del mismo; Northern Exposure, Saturday Night Live, The Tonight Show, The Cosby Show, Bette Midler: Mondo Beyondo, de HBO, Great Performances 20th Anniversary Special, de PBS, Barrio sesamo y el video de Mary Chapin Carpenter, Let Me Into Your Heart.
En 1983, Irwin fue galarnado con una beca, National Endowment for the Arts Choreographers Fellowship, y en 1984 fue nombrado becario del Guggenheim y recibió un MacArthur Fellowship para cinco años. En 1997, dirigió y protagonizó en su propia adaptación de la obra Scapin en el Roundabout Theatre, y en 1998 dirigió A Flea in Her Ear, también en el Roundabout. En el otoño de 2000, Irwin dirigió y actuó en su propia adaptación de la obra de prosa de Samuel Beckett Texts For Nothing en el Classic Stage Company, por la cual recibió una nominación del Outer Critics Circle como mejor interpretación en solitario.
La filmografía de Irwin incluye: Love Conquers All!, Igby Goes Down, The Laramie Project de HBO, The Grinch Who Stole Christmas con Jim Carrey, Illuminata,de John Turturro, Scalpers, con Andy Garcia, y A Midsummers Night Dream, de Mike Hoffman con Michelle Pfeiffer, Kevin Klein y Rupert Everett., asi como My Blue Heaven, Scenes From A Mall, Popeye, A New Life, Eight Men Out, Stepping Out, Hot Shots, y Silent Tongue. Recientemente PBS presentó el programa especial Bill Irwin, Clown Prince como parte de su serie Grandes interpretaciones.