Brenda Blethyn ha sido nominada a dos Oscars y ganó el Premio a la Mejor Actriz en la edición de 1996 del festival Internacional de Cine de Cannes, un Globo de Oro, los premios concedidos por los círculos de críticos de Los Angeles y Nueva York, así como un BAFTA de la Academia Británica. Blethyn ha enfervorizado recientemente al público y a la crítica gracias a su trabajo en El Jardín de la Alegría, film que la llevó a ser nominada de nuevo a un Globo de Oro en la categoría de Mejor Actriz en Musical o Comedia. Anteriormente, se la había podido ver en Little Voice, con Michael Caine, película que le supuso su segunda nominación a un Premio de la Academia; la TV-movie Girl's Night; La Maldición de las Brujas y El Río de la Vida, de Robert Redford. En 1996 recibió su primer Oscar y un Globo de oro por su papel de Cynthia Rose Purley en Secretos y Mentiras de Mike Leigh.

Hace poco se la ha podido ver en Lovely and Amazing, film dirigido por Nicole Holofcener, que tuvo su premiere en el Festival Internacional de Cine de Toronto en septiembre de 2001; Plots with a View, junto a Christopher Walken y Alfred Molina; The Sleeping Dictionary, dirigida por Guy Jenkin; y Blizzard de LeVar Burton.

En 2001, Blethyn fue nominada a un Emmy a la Mejor Actriz de Reparto en miniserie por su retrato de Auguste Van Pels en Anna Frank. Entre otros créditos televisivos suyos cabe destacar las series británicas Outside Edge, que le valió un Premio a la Mejor Actriz, Grown-Ups, The Buddha of Suburbia, la ganadora de un Emmy The Bullion Kids, Rumpole, Yes Minister (Sí Ministre, en su pase por Televisió de Catalunya), y The Imitation Game.

Tras su temprano paso por los escenarios, Blethyn se unió al Royal National Theatre en 1975 y pasó a trabajar con algunos de los directores de teatro más aclamados del Reino Unido en obras como Bedroom Farce y Tamberlane para Sir Peter Hall. Ha aparecido también en Wildest Dream de Alan Ayckbourn para la Royal Shakespeare Company. Blethyn ha ganado numerosos premios por su carrera teatral, incluyendo en su palmarés un Theater World Award for Outstanding New Talent en 1991 por la producción de Alan Ayckbourn estrenada en Broadway Absent Friends. Hace poco regresó a los escenarios del West End londinense con Mrs. Warren Profession, dirigida por Sir Peter Hall.