Brenda Vaccaro nació en Brooklyn y creció en Dallas, Texas. Regresó a Nueva York para ingresar en la prestigiosa Neighborhood Playhouse, donde empezó su carrera teatral. Desde entonces ha sido nominada al Oscar, ha ganado varios Emmy y Globos de Oro, y ha sido nominada a tres premios Tony.

Debutó en Broadway en "Everybody Loves Opal", de John Patrick, con Eileen Heckart, por la que ganó un Premio Theatre World.

John Schlesinger la escogió para protagonizar, con Dustin Hoffman y Jon Voight, la famosa Cowboy de medianoche, ganadora del Oscar a la Mejor Película y por la que fue nominada a un Globo de Oro. Seis años después ganó el Globo de Oro y fue nominada al Oscar por su actuación en Una vez no basta, de Guy Green.

Ha trabajado en numerosas películas, entre ellas Regreso al hogar, Capricornio Uno, Aeropuerto 77, I Love My Wife, La casita en el árbol, Supergirl, Un asunto de amor, El amor tiene dos caras, Mi rebelde Cookie, Boynton Beach Club y La última carta, por la que volvió a ser nominada a un Globo de Oro.

Además de ser artista invitada en series como "Friends" y "Nip/Tuck, a golpe de bisturí", ha protagonizado tres, "Sara", por la que fue nominada a un Emmy, "Dear Detective" y "Muñecas de papel". Ganó un Emmy por el especial cómico "The Shape of Things", y fue nominada a este mismo premio por ser artista invitada en "Las chicas de oro" y por su trabajo en el telefilm "No conoces a Jack", de Barry Levinson, con Al Pacino.

Otras series y telefilms suyos son "Judgment: The Trial of Ethel and Julius Rosenberg", "La tragedia de Guyana", "Sunshine", "Honor Thy Father", "El largo regreso a casa" y "The Pride of Jesse Hallam", con Johnny Cash.

Ha doblado numerosos anuncios y ha prestado su voz a muchos personajes de animación, como Mama Bravo en "Johnny Bravo" y Escrúpulos en "Los Pitufos". Trabajó en "Padre Made in USA", "Spawn" y "El pato Darkwing", entre otras series de animación.

De sus películas más recientes destacaremos Just Let Go, con Henry Ian Cusick. Actualmente rueda la comedia The Clapper, con Ed Helms y Tracy Morgan.