Brian Dennehy ha mantenido una fuerte presencia en el cine, el teatro, y la televisión durante tres décadas. Ganó dos veces el Premio Tony en la categoría de Mejor actor, por su interpretación de 'James Tyrone' en la obra Long Day's Journey into Night de Eugene o'Neill, y por su interpretación de 'Willy Loman' en la obra de Arthur Miller: Muerte de un viajante. La producción de este última también fue filmada para Showtime con Dennehy también como Productor ejecutivo. La versión para la televisión posteriormente le hizo obtener a Dennehy un Premio Globo de oro ®, un Premio del sindicato de actores, y una nominación a los Premios Emmy ®. Hizo revivir el papel de 'Willy Loman' en el West End de Londres en 2005 por el que recibió el codiciado Premio Olivier en la categoría de Mejor actor. De manera más reciente, interpretó el papel de 'Ephraim Cabot' en la producción de Broadway de Deseo bajo los olmos que recibió críticas favorables.

El público del mundo entero conoce a Dennehy por sus actuaciones en películas muy populares como: SEMI-TOUGH, JUEGO PELIGROSO, 10, RAMBO: FIRST BLOOD, COCOON, F/X, PRESUMED INNOCENT, TOMMY BOY y la versión de Baz Luhrmann de la obra de William Shakespeare: ROMEO Y JULIETA. Otros de sus créditos en la pantalla incluyen: GORKY PARK, LOS LOBOS NO LLORAN, FINDERS KEEPERS, SILVERADO, LA VIDA PUEDE CONTINUAR, BEST SELLER, EL VIENTRE DEL ARQUITECTO (por la que recibió el reconocimiento como Mejor actor en el Festival de cine de Chicago), la película de Spike Lee: ELLA ME ODIA, 10TH & WOLF, ASESINATO JUSTO y MEET MONICA VELOUR. Fue la voz de Babe Ruth en la película EL HÉROE DE TODOS y del padre de Remy, 'Django', en la exitosa película RATATOUILLE. En 2010, Dennehy completó su trabajo en los largometrajes ALLEGED; EVERY DAY, junto a Liev Schreiber y a Helen Hunt; y de manera más reciente, trabajó en la nueva película de Jack Black: THE BIG YEAR, dirigida por David Frankel. Denney es también el productor ejecutivo y escritor de la película independiente REDEMPTION, que está en etapa de desarrollo.

Dennehy ha protagonizado una amplia gama de proyectos de televisión, ha sido nominado a los Premios Emmy ® por sus actuaciones en las miniseries "The Burden of Proof," "Murder in the Heartland," "To Catch a Killer" (en la que interpretó el papel de 'John Wayne Gacy'), el telefilme de Stephen Gyllenhaal: "Killing in a Small Town." Su interpretación del investigador de la policía 'Jack Reed' le hizo ser seleccionado para una exitosa serie de películas que protagonizó para la cadena NBC a lo largo de la década de los noventa, siendo en varias de las mismas el productor ejecutivo, escritor y director. También dirigió y protagonizó las películas "La sombra de una duda" (coescrita y coproducida por él) e "Indefensible." En 2005, Dennehy recibió su quinta nominación a los Premios Emmy ®, esta vez en la categoría de Mejor Actor secundario por "Our Fathers" para la cadena Showtime. En 2010, Dennehy protagonizó el Untitled Dana Gould Pilot para la cadena ABC y fue artista invitado tanto en "Rizzoli & Isles" para la cadena TNT como en el piloto para la cadena Fox "Pleading Guilty."

Brian ha trabajado durante dos décadas con el Teatro Goodman de Chicago (en cuyo Consejo participa), donde ha actuado en numerosas producciones, incluyendo Galileo; Deseo bajo los olmos, que le llevó también a Broadway; y más recientemente, realiza una producción de repertorio unipersonal de la obra Hughie de Eugene O'Neill, junto a Krapp's Last Tape de Samuel Beckett. Otros de sus trabajos notables incluyen la producción de Broadway de Translations; All's Well That Ends Well en el Festival de Shakespeare de Stratford en la ciudad de Stratford, Ontario, Canadá; el Teatro Trinity Repertory, y el Teatro Long Wharf; la producción de Peter Brook de The Cherry Orchard en la Academia de Música de Brooklyn; Conversaciones en Túsculo de Richard Nelson en El Teatro Público en Nueva York; Trumbo, donde actuó off- Broadway y en gira; la producción del Teatro Wisdom Bridge de Rat in the Skull; Says I, Says He en el Foro Marl Taper de Los Ángeles y en el Teatro Phoenix de Nueva York; y The Exonerated, en la que actuó off-Broadway y en gira. También protagonizó la versión para televisión de la obra.

Tras culminar sus interpretaciones este otoño en la obra de John B. Keane, The Field, Dennehy participará en el teatro durante el verano de 2011 en el Festival de Shakespeare de Stratford interpretando a 'Sir Toby Belch' en Twelfth Night y a 'Max' en The Homecoming.