Con una carrera que abarca todos los medios, Brooke Smith se ha consolidado como una actriz muy respetada tanto en drama como en comedia. Criada en Nueva York, estudió el oficio en la American Academy of Dramatic Arts. Smith realizó su debut cinematográfico en la película de Alan Rudolph "Los modernos" y poco después consiguió el papel crucial de Catherine Martin, la secuestrada por el asesino en serie de la película de Jonathan Demme "El silencio de los corderos".

La fluida transición de Smith entre comedia y drama y su trabajo con afamados directores quedan también patentes en sus otros trabajos cinematográficos, entre ellos la película de Doug Liman "Caza a la espía", "El buen nombre" de Mira Nair, "Melinda y Melinda" de Woody Allen, "Series 7" de Daniel Minahan, "9 días" de Joel Schumacher, "Kansas City" de Robert Altman, "Last Summer in the Hamptons" de Henry Jaglom, "Caprichos del destino" de Sydney Pollack, y "Mr. Wonderful" de Anthony Minghella

Smith creó el inolvidable personaje de la Dra. Erica Hahn, jefa del servicio de cirugía cardíaco-torácica, en la serie de gran éxito de ABC "Anatomía de Grey" durante cuatro temporadas. Ha interpretado otros personajes igualmente variados en series de televisión como "Weeds", "Crossing Jordan", "A dos metros bajo tierra", "Ley y orden: UEV", "Homicide: Life on the Street", "The Larry Sanders Show" y formatos largos como el largometraje de HBO "Ángeles de hierro" de Katja Von Garnier, y la miniserie de TNT "A Century of Women".

Sus éxitos en teatro son también numerosos, habiendo aparecido en producciones como "Some Girls" de Neil LaBute en el MCC, "Stop Kiss" en el Public Theatre, y como coprotagonista en la obra de teatro radiada de los hermanos Coen "Theater of the New Ear" en Nueva York y Londres. También protagonizó la producción de Andre Gregory de "Tío Vania" en el Victory Theatre, lo que la llevó a interpretar ese papel en la adaptación cinematográfica de Louis Malle titulada "Tío Vania en la Calle 42", el cual le valió a Brooke una nominación al premio IFP Spirit.

Smith se interesa también por la realización de películas, la fotografía y el periodismo. Ha dirigido dos documentales, así como un cortometraje, un video musical y diversos trabajos sobre los conflictos por los minerales en el Congo. Además de exposiciones con sus fotografías, también ha publicado entrevistas con actores como Steve Buscemi, Fred Ward y Ed Harris.