Catherine O'Hara ganó el premio National Board of Review a la mejor actriz de reparto en 2007 por su trabajo en la comedia de Christopher Guest For Your Consideration. Además, ha trabajado con Guest formando parte del reparto coral de Un poderoso viento (A Mighty Wind), Very Important Perros y El experto.

Otros de sus trabajos anteriores son, entre otros, Jo, ¡qué noche! (After Hours), Se acabó el pastel (Heartburn), Bitelchus (Beetlejuice), y las dos primeras películas de Solo en casa (Home alone). O'Hara también ha actuado en Todo queda en casa (Home Fries), Colgado, pringado y sin carrera (Orange County), El año que murió Elvis (The Last of the High Kings), The Life Before This, Penelope y Un lugar donde quedarse (Away We Go). Entre sus estrenos más recientes se encuentran Donde viven los monstruos (Where the Wild Things Are), de Spike Jonzes, y el telefilme de la HBO Temple Grandin, de Mick Jackson.

O’Hara empezó su carrera profesional en el teatro Toronto’s Second City, y posteriormente creó con compañeros de estudios la comedia televisiva «SCTV», cuyo lanzamiento en DVD cosechó un gran éxito. O’Hara recibió un Emmy y cuatro nominaciones al mismo premio por su trabajo en el guión del programa.

Asimismo, la actriz ha prestado su voz a personajes de las películas Pesadilla antes de Navidad (The Nightmare Before Christmas), Vecinos invasores (Over the Hedge), Monster House y de la nueva serie de Nick at Night «Glenn Martin, DDS».