Christopher Lloyd empezó su carrera como actor en el teatro. Ha actuado en más de doscientas producciones de Broadway y off-Broadway, regionales y de verano, entre otras. Por su papel protagonista en Kaspar, obtuvo un premio Obie y un premio Drama Desk. Lloyd actuó también en Morings at Seven, una puesta en escena de Broadway dirigida por Dan Sullivan y galardonada con un premio Tony; en Noche de reyes, como parte del festival neoyorquino Shakespeare in the Park; en la producción de Esperando a Godot del Center Stage; y en la producción de Trumbo en Nueva York.

En 1975, el actor hizo su entrada en el cine con Alguien voló sobre el nido del cuco (Someone Flew Over the Cuckoo's Nest). Seguidamente, asumió durante dos temporadas el papel de Jim Ignatowski en la serie televisiva «Taxi», lo que le valió tres premios Emmy.

En 1992, Lloyd batió récords en la historia de los Emmy cuando recibió el premio al mejor actor por la serie de Disney «Camino a Avonlea». En una categoría dominada por actores fijos, Lloyd fue el primero que ganó este premio por una aparición estelar. Al año siguiente, se cambiaron las normas de los premios Emmy para añadir la categoría de la mejor aparición estelar.

Lloyd ha aparecido en más de noventa producciones cinematográficas y televisivas, entre las que destacan la trilogía de Regreso al futuro (Back to the Future), Cosas que hacer en Denver cuando estás muerto (Things to Do in Denver When You're Dead), Ocho hombres (Eight Men Out), La familia Addams (The Addams Family) y La familia Addams: la tradición continúa (Addams Family Values), el telefilme de la BBC Marea negra (Dead Ahead: The Exxon Valdez Disaster), El guardián de las palabras (The Pagemaster), Daniel el travieso (Dennis the Menace), Las aventuras de Buckaroo Banzai (The Adventures of Buckaroo Banzai), Track 29, El juego de la sospecha (Clue), Una pandilla de lunáticos (The Dream Team), Ángeles (Angels in the Outfield), Star Trek III: En busca de Spock (Star Trek III: The Search for Spock), Camino del Sur (Goin' South), ¿Quién engañó a Roger Rabbit? (Who Framed Roger Rabbit), Mi marciano favorito (My Favorite Martian), El valiente Despereaux (The Tale of Despereaux), Snowmen y la adaptación de la HBO de la obra teatral Amar la vida (Wit), dirigida por Mike Nichols y protagonizada por Emma Thompson. En 1994, Lloyd obtuvo un premio Independent Spirit por su escalofriante papel de asesino despiadado en Twenty Bucks.