Clara Lago debutó en el cine en 2000 con "Terca vida" -aunque previamente había aparecido en un episodio de "Manos a la obra", la serie de Antena 3-. Ese mismo año se incorpora al elenco de "Compañeros", la serie juvenil de la misma cadena. En 2002 participa en "El viaje de Carol", película dirigida por Imanol Uribe y donde compartió cartel con Juan José Ballesta. Es este título en el que marca lo que la crítica consideró "el nacimiento cinematográfico de una joven promesa del cine español", de hecho, la actriz fue nomina al Goya en la categoría de "Actriz Revelación".
En 2004 se estrena "La vida que te espera", dirigida por Manuel Gutiérrez Aragón y protagonizada por Juan Diego, Luis Tosar y Marta Etura. En la cinta, que narra la vida de los pasiegos que habitan en los valles más remotos de Cantabria, interpreta a "Genia", una joven aburrida de tanto trabajar en el campo con su padre.
Entre 2004 y 2005 participa en algunos capítulos de la serie de Telecinco, "Hospital Central" -papel que recuperaría en 2007 durante dos capítulos-. En 2006 protagonizó "Arena en los bolsillos", dirigida por César Martínez Herrada en la que comparte protagonismo con Daniel Guzmán y Yohana Cobo. Más tarde intervendría en las series "Los hombres de Paco", "Lex" y "El corazón del océano", todas de Antena 3.
Otros de sus trabajos para la gran pantalla son "El club de los suicidas", de Roberto Santiago, "El juego del ahorcado", de Manuel Gómez Pereira, "El mal ajeno", de Oskar Santos, "Primos", de Daniel Sánchez Arévalo, "La cara oculta", de Andrés Baiz, "FIN", de Jorge Torregrossa, o "Tengo ganas de ti", de Fernando González Molina.
En 2008 ganó el "I Premio Talento Revelación del Cine Español", reconocimiento otorgado por L'Oréal París en el Festival de Cine de San Sebastián. En 2011 es elegida "Shooting Star" por el Instituto de la Cinematografía y las Artes Audiovisuales para la Academia de Cine Europeo y el Festival Internacional de Cine de Berlín.
Entre 2012 y 2013 rueda "Eltern", dirigida por Robert Thalheim, "¿Quién mató a Bambi?", de Santi Amodeo, y "Ocho apellidos vascos", de Emilio Martínez-Lázaro. En 2014 llegarían los títulos "Extintion", de Miguel Ángel Vivas y junto a Mathew Fox, y vuelve al teatro con "La venus de las pieles" bajo la dirección de David Serrano, obra que le vale la nominación a los premios de la Unión de Actores en la categoría "Actriz Revelación de Teatro". Poco después rodaría bajo las órdenes de María Ripoll, "Ahora o nunca".
En 2015, rueda la segunda parte de la exitosa "Ocho apellidos vascos", y la producción argentina "Al final del túnel". Además presta su voz a la película "Hotel Transilvania 2". Un año más tarde protagoniza "Órbita 9" de Hatem Khraiche, participa en "The Commuter" de Jaume Collet-Serra y en un capítulo de la serie de TNT, "The Librarians".
En otoño de 2017 rueda "Gente que viene y bah", adaptación de la exitosa novela de Laura Norton dirigida por Patricia Font. Un año más tarde graba el piloto de la serie "Playing Dead" para The CW y protagoniza la película de Juan José Campanella, "Regreso Triunfal".