Actor diplomado por la Civica Scuola dArte Drammatica del Piccolo Teatro de Milano. En la vida profesional de Claudio Bisio se han entrelazado siempre el teatro, el cine y la televisión.
Debuta en el teatro con varias producciones del Teatro dellElfo, entre ellas "Nemico di classe" de Nigel Williams con la dirección de Elio De Capitani (1983), "Comedians" de Trevor Griffiths (1985) y "Sogno di una notte d'estate" de W. Shakespeare (1981) con la dirección de Gabriele Salvatores. Sin embargo no deja de lado el teatro de compromiso civil y en 1987 acompaña a Dario Fo en Morte accidentale di un anarchico. En 1988 debuta con el primero de sus one-man-show, Guglielma, al que seguirán, entre otros, Aspettando Godo (1990) y Tersa Repubblica (1994). En 1997 crea una compañía con el director Giorgio Gallione, de la que nacerán obras como Monsieur Malaussène (1997) y Grazie (2005) de Daniel Pennac, y también La buona novella (2000) de Fabrizio de André y I bambini sono di sinistra (2003), escrita junto a Michele Serra y Giorgio Terruzzi.
En verano de 2006 ha realizado una gira con Elio e le Storie Tese con el espectáculo Coèsi se vi pare, la primera ópera rock italiana.
En cine Claudio ha trabajado con numerosos directores, entre ellos Gabriele Salvatores (Turné, Mediterraneo, Puerto Escondido, Sud, Nirvana), Dino Risi (Scemo di guerra), Ugo Chiti (Albergo Roma), Francesco Rosi (La tregua), Antonello Grimaldi (Il cielo è sempre più blu, Asini), y hasta con la joven promesa Carlo Arturo Sigon (La cura del Gorilla).
Además se ha divertido poniendo su voz a Sid, el oso perezoso de la película de animación Ice Age (1 y 2) y al topo Mole de Atlantis (animación, 2001). En 2006 es el protagonista de Natale a New York, su primera comedia navideña, y de Manuale damore 2 Capitoli successivi.
En televisión ha comenzado con Zanzibar, la comedia de situación de la que es también autor (1988, Italia1), ha presentado Cielito Lindo (1993, RaiTre) y trabajado en Mai dire gol con l Gialappas (1998-99, Italia1) , Teatro 18 con Serena Dandini (2000, Italia 1) y Le Iene (2001, Italia1). Conduce Zelig desde su primera edición (1997, Italia1), que se convirtió después en Zelig Circus cuando el programa pasó al Prime Time (desde 2004, Canale5). Ha presentado las tres últimas ediciones del Concerto del Primo Maggio (2004/05/06, RaiTre).
Entre las pasiones de Claudio se encuentra la música y con su amigo Rocco Tanica, uno de los fundadores del grupo Elio e Le Storie Tese, ha realizado el sencillo Rapput, disco del verano 1991 (60.000 copias y primero en listas de venta durante tres meses), contenido en el LP sucesivo Paté danimo .
Ha publicado algunos libros, entre los cuales Quella vacca di Nonna Papera (1993, Baldini&Castoldi), Prima comunella e poi comunismo (1996, Baldini e Castoldi) y Claudio Bisio che simpatico umorista (2002, Mondadori, pack con VHS).