Colin O'Donoghue es oriundo de Drogheda (Irlanda) y está graduado por la Gaiety School of Acting de Dublín. Comenzó su carrera artística a la temprana edad de 16 años, cuando tuvo la oportunidad de formar parte del elenco de Eclipse, que se representó en el escenario Olivier del Royal National Theatre de Londres.
De forma paralela a su trabajo habitual en los escenarios de Inglaterra e Irlanda, ODonoghue consiguió su primer papel para la televisión en el telefilm irlandés Home for Christmas. Gracias a su interpretación del papel protagonista de Normal, consiguió el Premio Irlandés al Cine y a la Televisión al mejor actor revelación. Otros títulos de la industria cinematográfica y televisiva en los que ha participado incluyen el papel del duque Felipe en la serie aclamada por la crítica Los Tudor; en las series The Clinic y Love is a Drug, emitidas por la RTE, y en las series de la BBC Rebelheart y Wild Decembers.
Otros títulos de la escena teatral en los que ha participado O'Donoghue son Aoife and Isobel y What the Dead Want, representadas en el Project Theatre de Dublín; Leaving, en el Quarehawks Theatre Co.; Sueño de una noche de verano, en el Storytellers Theatre Co.; Otello, en el Second Age Theatre Co.; Sky Road, en el Waterford's Theatre Royal, y La fierecilla domada, interpretada por la Rough Magic Theatre Company.