Obtuvo una nominación a los Emmy por su papel de Eleanor Roosevelt en el reciente filme de la HBO, "Warm Springs".

Nixon ha protagonizado durante seis temporadas la famosa serie de la HBO, "Sexo en Nueva York", en la que interpretaba a Miranda Hobbes, un papel por el que fue candidata a los Emmy y por el que obtuvo tres nominaciones consecutivas a los Globos de Oro. El reparto de la misma obtuvo en 2001 y 2004 el SAG Award a la Mejor Interpretación Coral en una Serie de Comedia.

Nixon empezó su carrera en el cine a los doce años de edad con "Faldas revoltosas", para aparecer posteriormente en las películas "El príncipe de la ciudad"; "Amadeus"; "O.C. & Stiggs"; "Juguete mortal"; "A rienda suelta"; "La familia Addams: La tradición continúa"; "El informe Pelícano"; "El peque se va de marcha", bajo la dirección de John Hughes; "La habitación de Marvin"; "Forasteros en Nueva York"; "Igby Goes Down"; y "Advice from a Caterpillar", basada en la obra de Douglas Carter Beane.

En televisión, Nixon tuvo su primer papel como profesional en un "After School Special" de la ABC: "Seven Wishes of a Rich Kid". Desde entonces ha intervenido en "Private History of a Campaign that Failed", de Mark Twain, para la PBS; en "Fifht of July", de Lanford Wilson; y en "Women and Wallace" (estas dos últimas para American Playhouse).

Nixon intervino en el telefilme "Alma de Navidad". Ha protagonizado "Face of a Stranger" y "The Love She Sought". Cuando Nixon y Sarah Jessica Parker tenían respectivamente, trece y catorce años de edad, interpretaron a las hijas de Vanessa Redgrave en "My Body, My Child", sobre el derecho de una mujer a ejercer el aborto.

En el teatro, Nixon actuó en la reposición en Broadway del Roundabout Theater de "The Women", que fue emitida dentro del programa de la PBS, "Stage to Screen". Nixon obtuvo una nominación a los Tony® por su papel en el éxito de Broadway, "Indiscretions". Nixon representó la obra de Eve Ensler, "Los monólogos de la vagina" tanto en el Westside Arts Theater como en la histórica V Day Performance del Madison Square Garden. Por su interpretación de Soos en la obra del dramaturgo Douglas Carter Beane, "The Country Club", Nixon obtuvo entusiastas loas.

A los catorce años de edad, Nixon ganó el Theater World Award por su debut en el teatro en la producción de Ellis Rabb de "Historias de Filadelfia".

A los quince años, fue dirigida por el famoso cineasta Louis Malle al protagonizar la obra de John Guare, "Lydia Breeze". A los dieciocho y siendo estudiante de primer año en Barnard, Nixon apareció simultáneamente en dos producciones de Broadway: en "Hurlyburly", de David Rabe, y en "Algo auténtico", del dramaturgo Tom Stoppard, ambas bajo la dirección de Mike Nichols. Nixon siguió actuando mientras estudiaba en la Universidad, y pocos meses antes de graduarse, compaginó de nuevo dos trabajos, interpretando a Julieta en la producción del New York Shakespeare Festival de "Romeo y Julieta" y, como Alex Tanner, en "Tanner '88", para la HBO, una parodia política de Robert Altman y Gary Trudeau sobre la campaña presidencia de 1988. Retomó el papel en 2004 en la película para televisión "Tanner on Tanner".

Nixon intervino en Broadway en la aclamada obra de Wendy Wasserstein, "The Heidi Chronicles". Entre sus restantes trabajos en Broadway se incluyen los papeles de Harper Pitt, una joven mormona que se enfrenta a la homosexualidad de su marido en la obra de teatro de Tony Kushner, dramaturgo premiado con un Pulitzer, "Angels in America" (1994); y de Lala Levy, una chica a lo Scarlett O'Hara incapacitada socialmente, en la obra teatral de Alfred Uhry, "The Last Night of Ballyhoo".

Nixon ha interpretado también numerosos papeles clásicos, entre ellos el de la protagonista de "¿Quién teme a Virginia Wolf?", a las órdenes del dramaturgo Edward Albee (que le reportó una nominación como Mejor Actriz de los Críticos de Teatro de Los Angeles y otra a los Robby Awards), el de Emily en "Our Town" (por el que obtuvo una nominación a los Robby), el de Hilde en la obra de Henrik Ibsen, "The Master Builder"; el de Raina en "Arms and the Man"; el de Hester Prynne en la adaptación que Phyllis Nagy hizo de "La letra escarlata"; y el de Nora en la obra de Ibsen, "Casa de muñecas".

Como uno de los miembros fundadores de la compañía teatral, The Drama Dept., Nixon ha aparecido en las producciones de "The Country Club", de Beane; "June Moon", de Ring Lardner y George S. Kaufman; "Kingdom of Earth", del dramaturgo Tennessee Williams; "Hope is the Thing With Feathers", de Frank Puliese; "As Bees in Honey Drown", de Beane. Entre las restantes apariciones teatrales más destacadas de Nixon en los escenarios de Nueva York se pueden mencionar "On the Bum or, The Next Train Through", con Playwrights Horizons; "The Balcony Scene", en el Circle Repertory Company; "A Joke", dando la réplica a Ethan Hawke, en el Malaparte Theatre Group; y "Lemon Sky" y "Moonchildren" en el Second Stage.