Danielle Macdonald nació y creció en Sydney, Australia. A los 18 años, se trasladó a Los Ángeles para dedicar tiempo completo a la interpretación.

Hizo su debut cinematográfico en The East, también protagonizado por Ellen Page, Brit Marling y Alexander Skarsgård, antes de adoptar el papel de líder en Every Secret Thing, la cual fue premiada en Tribeca Film Festival en el 2014, donde también actuaban Diana Lane, Dakota Fanning y Elizabeth Banks.

También ha tenido varias apariciones en televisión como en Glee, Pretty Little Liars, 2 Broke Girls, The Middle, American Horror Story: Roanoke and Netflix's EASY. Sin embargo, su papel principal fue en Patti Cake$ de Fox Searchlight's que debutó en 2017 en el Festival de Sundance, en un papel que se originó en Sundance Directors Lab en 2014.

Desde entonces, ha rodado como protagonista en SKIN junto Jamie Bell y Vera Farmiga, cuya premier se hizo en TIFF 2018 ganando el prestigioso premio FIPRESCI. También ha grabado el largometraje Paradise Hills al lado de Emma Roberts, Awkwafina y Milla Jovovich.

Recientemente la hemos visto interpretando el papel principal en de Dumplin' junto a Jennifer Aniston, basada en la novela más vendida del Nueva York Times y también en el thriller post-apocalíptico, Bird Box, protagonizada por Sandra Bullock. Recientemente, terminó la mini serie de Netflix, Unbelievable, protagonizada por Toni Colette y actualmente está en la producción de I Am Woman, rodada en Australia y basada en la vida de Helen Reddy.