Danny Masterson apareció por última vez en el filme independiente Smiley Face, presentado en el Festival de Cine de Sundance de 2007 antes de ir a los Festivales de Toronto y Cannes. Se le reconoce por su papel protagonista en la serie de televisión Aquellos maravillosos 70, en antena durante siete años.

Masterson nació y creció en Nueva York, comenzó su carrera como modelo infantil y a los dieciséis años ya había participado en más de cien anuncios de televisión. Más adelante, su familia se mudó a Los Ángeles y poco después se aseguró su participación en Beethoven 2, la familia crece.

Otros títulos en los que ha trabajado son Puff, Puff, Pass, debut del director Mekhi Phifer; Bye Bye Love de Sam Weisman; Comic Book Villains; Cara a cara (Face-off), de John Woo, protagonizada por John Travolta y Nicholas Cage; el thriller de Robert Rodríguez The Faculty; la película de terror de Wes Craven Dracula 2000; y Too Pure, película independiente escrita y dirigida por Sunmin Park, presentada en el Festival Anual de Cine de Tribeca, fundado por Robert De Niro.

Entre sus trabajos en la pequeña pantalla se incluyen sus interpretaciones habituales en las serie Cybill, Extreme y Joe's Life, así como papeles recurrentes en Mesa para cinco, Roseanne y Policías de Nueva York. Asimismo, ha participado en Salto al infinito, American Gothic, Empty Nest, Jake y el gordo, y en el programa de Tracy Ullman (The Tracy Ullman Show).

Además de su trabajo en el cine y en la televisión, Masterson se ha aventurado en una gira nacional como DJ bajo el nombre de DJ Momjeans, y está grabando un disco. También es inversor de los restaurantes Dolce, Geisha House y el recién abierto Shin, todos ellos en Los Ángeles, y de la ultramoderna boutique Confederacy. Actualmente vive a caballo entre Los Ángeles y Nueva York.