Dave Bautista fue visto por última vez como Beast Rabban Harkonnen en el éxito de taquilla mundial Dune: Parte Dos del director Denis Villeneuve junto a Timothée Chalamet, Zendaya, Austin Butler y Rebecca Ferguson, siguiendo los pasos de Dune, que se estrenó en 2021. También protagonizó como Drax el Destructor en el largometraje de 2014 Guardianes de la Galaxia, junto a Chris Pratt, Benicio Del Toro, Bradley Cooper y Zoe Saldana. Guardianes de la Galaxia Vol. 2 se estrenó en mayo de 2017, agregando a Kurt Russell y Sylvester Stallone al elenco. Recaudó más de $ 863 millones en taquilla. Desde entonces, los Guardianes se unieron a los Vengadores en Vengadores: Infinity War, que se estrenó en abril de 2018 en el fin de semana de estreno con mayor recaudación de la historia. La cuarta entrega de la franquicia de Vengadores se estrenó en abril de 2019 con Vengadores: Endgame, que se convirtió en la película más taquillera de todos los tiempos con más de 2.790 millones de dólares. Guardianes de la Galaxia Vol. 3 se estrenó en mayo de 2023.
Bautista también apareció en la serie de Apple TV See, protagonizada por Jason Momoa. See se desarrolla en un futuro lejano, después de que un virus mortal destruyese a la humanidad. Los que sobrevivieron quedaron ciegos. Además, protagonizó Puñales por la espalda: el misterio de Glass Onion, con Daniel Craig, escrita y dirigida por Rian Johnson.
Bautista apareció en la película de acción y terror de Netflix El ejército de los muertos, del director Zack Snyder. La película sigue un brote de zombis en Las Vegas, donde un grupo de mercenarios se arriesga al máximo y se aventura en la zona de cuarentena para llevar a cabo el mayor atraco jamás intentado. La película está clasificada entre las 10 películas más vistas de Netflix de todos los tiempos.
En 2019, Bautista y su mánager de toda la vida, Jonathan Meisner, formaron la productora Dream Bros Entertainment, que produjo la película familiar y de acción Juego de espías , que se estrenó en junio de 2020 en Amazon Prime.
En el verano de 2019, Bautista hizo su debut en la comedia en el largometraje Stuber express, protagonizado junto a Kumail Nanjiani. La película, dirigida por Michael Dowse, se centra en un desprevenido conductor de Uber llamado Stu que se ve envuelto en una desgarradora noche de caos. En 2018, Bautista estuvo en Hotel Artemis, junto a Jodie Foster y Sterling K. Brown, así como en la película de acción La última jugada, en la que interpretó a un exsoldado obligado a salvar un estadio de fútbol lleno de fanáticos de los terroristas. En noviembre de 2015, Bautista apareció en la película de Sony Spectre, la 24.ª entrega de la serie de películas de James Bond. Protagonizada por Daniel Craig, Christoph Waltz y Lea Seydoux, Bautista interpretó a Hinx, un sicario veloz y curtido en la batalla del secreto cartel terrorista SPECTRE.
En la primavera de 2019, Bautista hizo su esperado regreso a la lucha libre para encabezar la WrestleMania de la WWE en Nueva Jersey, donde se retiró oficialmente de la WWE. Fue seis veces campeón mundial y portavoz internacional de la organización.
Los créditos cinematográficos anteriores de Bautista incluyen Blade Runner 2049, Plan de escape 2 y 3, Bushwick, El portal del guerrero de Luc Besson, Las crónicas de Riddick y El hombre de los puños de hierro. Sus créditos televisivos anteriores incluyen Chuck, Headcase y Smallville.