Dave Matthews es más conocido por ser el vocalista y guitarrista principal del Dave Matthews Band, que ha vendido en conjunto 35 millones de unidades (tanto CD como DVD) desde que debutó en 1994 con Under the Table and Dreaming. El último álbum del grupo: Big Whiskey and the GrooGrux King, abrió en el número uno del Billboard 200 en junio de 2009, consiguiendo así ser uno de los dos grupos en la historia del Billboard que ha logrado que cinco discos de estudio consecutivos debuten en el primer puesto. Entre los éxitos de la banda se encuentran: What Would You Say," "Crash Into Me," "Too Much", "Everyday", "American Baby" y "Funny The Way It Is". Con más de 15 millones de entradas vendidas, Dave Matthews Band ha sido nombrada la banda americana con más poder de convocatoria del mundo por la revista Billboard.

Matthews debutó en solitario en el 2003 con Some Devil, que ha alcanzado el platino. Reunió a un grupo de músicos, entre ellos muchos de los que habían tocado con él en su disco para la gira Dave Matthews & Friends. "Gravedigger", el sencillo principal de Some Devil, ganó un premio GRAMMY® por "Mejor Actuación de Rock Masculina" en 2004. Entre las muchas colaboraciones de Matthews con Tim Reynolds, su amigo de toda la vida y un reconocido músico de múltiples instrumentos, se encuentra el disco de múltiple platino de 1999: Live At Luther College y Live At Radio City, que debutó en el tercer puesto del Billboard 200 en julio de 2007. También ha participado en discos de Béla Fleck y Flecktones, Emmylou Harris y Blue Man Group. Matthews es el cofundador de ATO Records, una discográfica totalmente independiente que alberga una diversa lista de artistas.

Cuando tiene algo de tiempo libre a Matthews le gusta actuar y ha participado en varias películas y también en televisión. Entre sus películas se encuentran Zohan- licencia para peinar, Lake City, Os declaro marido y marido, Mi mejor amigo, y Where the Red Fern Grows. También lo hemos visto en televisión en un episodio de "House M.D". y "Groundwork".