Es uno de los actores en activo más versátiles de hoy en día y tiene una habilidad natural para pasar de la comedia al drama. Basta un ejemplo, por un lado su papel en The Darwin Awards, un mecánico pobre de buen corazón cuyas ineptas acciones le merecen un Premio Darwin, y por otro su papel en el drama sobre el Holocausto La zona gris de Lions Gate, en la que interpreta a un prisionero judío al que los Nazis ponen en un terrible dilema moral: ayudar a exterminar a sus hermanos judíos a cambio de unos meses más de vida.
Dirigida por Tim Blake Nelson, La zona gris se rodó en Europa del Este para los productores Christine Vachon y Pamela Koffler de Killer Films, ganadores de varios Oscars. La película también contaba con Harvey Keitel, Steve Buscemi y Mira Sorvino.
Arquette aparecerá también en el filme de Dimension Films Las aventuras de Shark Boy y Lava Girl en 3D. Recientemente terminó el rodaje de Slingshot, con Balthazar Getty, Thora Birch y Julianna Marguiles para el director James Joseph "Jay" Alaimo III. La película es una comedia oscura sobre dos colegas que seducen a madres para luego robarlas.
Sus últimas apariciones han sido en el thriller sobrenatural Riding The Bullet escrita por Stephen King con Jonathan Jackson, Erika Christensen, y Barbara Hershey, que fue adaptada a la gran pantalla y dirigida por Mick Garris. La película, basada en el primer libro electrónico de King, que atrajo a más de medio millón de lectores on-line, se desarrolla en Halloween de 1969 y cuenta la historia de un universitario de New England de veintiún años, Alan Parker (Jackson). Cuando su novia (Christensen) le deja y él intenta suicidarse, se entera de que su querida madre (Hershey) ha sufrido una apoplejía. En su intento de cruzar el Maine rural a dedo para intentar llegar a ver a su madre, es recogido por un misterioso conductor (Arquette) con inquietantes secretos.
Arquette apareció junto con Emily Mortimer y Tim Blake Nelson en A Foreign Affair, la historia de dos hermanos que se encuentran de viaje por San Petersburgo en busca de esposa. La película se estrenó en el Festival de Sundance en 2003 y actualmente es de distribución limitada. Arquette es uno de los actores, frente a William H. Macy, de Frank Sinatra, la víctima de Showtime Films, basada en la verdadera historia del secuestro de Frank Sinatra, Jr, ocurrido en 1963. Arquette interpreta a Barry Keenan, el cerebro que planeó el secuestro.
Junto a la estrella del rap DMX, Arquette también apareció en Nunca mueras solo de Fox Searchlight, un thriller de acción urbana dirigida por Ernest Dickerson, basado en la historia del novelista de culto de origen afro-americano Donald Goines (Dopefiend). DMX interpreta al gángster cuya muerte es presenciada por un aspirante a periodista interpretado por Arquette.
También participó en Happy Here And Now, dirigida por Michael Almereyda (Hamlet), dando vida a Eddie Mars, un tímido exterminador de insectos que prefiere utilizar un alter ego ciberespacial más atrevido para sus relaciones sociales.
Tras contribuir recientemente al videojuego ESPN NFL Football Game de 2005, se valió de la tecnología de inteligencia artificial para participar en el partido y controlar a su propio equipo, enfrentarse a otros jugadores e incluso decir la última palabra.
Arquette fue uno de los protagonistas principales de las comedias Spot y Nunca me han besado. Se convirtió en una cara familiar con el Ayudante Dewey de la trilogía Scream. En los planes originales, su personaje moría en la primera entrega, pero sus dotes en pantalla aseguraron la longevidad de Dewey en las dos siguientes partes. Recibió premios Blockbuster por sus papeles en Nunca me han besado y Scream II. En 2002 apareció en Arac attack de Warner Bros., producida por Roland Emmerich y Dean Devlin.
Descubierto en Sundance por su papel en Johns en 1997, Arquette ha participado como actor y productor en cinco películas que han debutado en el famoso Festival de Cine. En 1997, participó como actor y co-productor en Soñando con peces, escrita y dirigida por Finn Taylor y estrenada en Sundance. En el festival de 1998, Arquette apareció con Stanley Tucci y Kate Capshaw en The Alarmist, basada en la obra de Keith Reddin, Life During Wartime.
Arquette colabora a menudo con causas benéficas, especialmente organizaciones infantiles, como Camp Laurel que presta ayuda física y psicológica a la terrible situación de vivir con SIDA/VIH. En honor a su madre, que falleció de cáncer de pecho, también trabaja con varias organizaciones benéficas que luchan contra esta enfermedad.
Actualmente, Arquette es el co-Productor Ejecutivo de Mix It Up para WE: Womens Entertainment Network.
Arquette está casado y vive en Los Ángeles.