David Hyde presentó hace poco en el festival de Sundance, Wet, Hot, American Summer. Entre sus otras películas figuran Down with Love, Full Frontal, A Bug's Life, Treasure Planet, Osmosis Jones, Wolf, Nixon, Sleepless in Seattle, Little Man Tate y Crossing Delancey. En el teatro, ha trabajado en Broadway en obras como Beyond Therapy, The Heidi Chronicles, Accent on Youth, Spamalot, y Curtains, que le valió el Premio Tony al Mejor Actor en el género musical en 2007. También ha actuado en muchas producciones regionales y otras producciones off-Broadway

Sus trabajos para televisión incluyen The Powers That Be, The Outer Limits, y Titus, pero es conocido sobre todo por el personaje de Dr. Niles Crane, en Frasier, por el que ha ganado 4 Emmys y 2 Premios del Screen Actor’s Guild. Recientemente fue nominado a un Grammy por su lectura del clásico infantil de Norton Juster, The Phantom Tollbooth.