Célebre y veterano actor de teatro, ha intervenido en docenas de producciones teatrales, debiéndose resaltar el musical de 1983 Mr Cinders, una inversión del clásico cuento de Cenicienta que le valió el premio Olivier al Mejor Actor en un Musical. En 1986 también interpretó el papel principal de Max en la producción londinense original de Lend me a Tenor, una comedia de Ken Ludwig aclamada por la crítica internacional; en 1993 protagonizó Lust, una producción de The Heather Brothers estrenada en el West End, que consiste en una versión musical de la comedia de la Restauración The Country Wife (La aldeana), escrita por William Wycherley. En 1999 también dirigió con éxito la producción teatral londinense Little Malcolm and His Struggle Against The Eunuchs (El pequeño Malcom y su lucha contra los eunucos), protagonizada por su sobrino Ewan McGregor. En 2005 dirigió la hilarante producción de la Liverpool Playhouse The Anniversary, protagonizada por Sheila Hancock, que más tarde se trasladó al West End.

En 1983 dio vida a Gordon Urquhart en Local Hero, comedia dramática de culto escocesa, ganadora de un premio BAFTA, protagonizada por Burt Lancaster y Peter Riegert. De entre los títulos cinematográficos más recientes cabe mencionar Perfect Sense, que se estrenó en el Festival de Cine de Sundance 2011 y también está protagonizada por su sobrino Ewan McGregor.

Denis es un prolífico y conocido actor de televisión que ha intervenido, bien como protagonista o como estrella invitada, en más de sesenta series de televisión, programas especiales y películas pertenecientes a una amplia variedad de géneros. En 1973 ya participó en el telefilme The Merchant of Venice (El mercader de Venecia), nominado para un premio Emmy, junto a Laurence Olivier y Joan Plowright. Se convirtió en un favorito de los hogares del Reino Unido como personaje habitual en el drama hospitalario producido por la BBC Holby City (Ciudad Holby), entre 2002 y 2004, dando vida al cirujano alcohólico Tom Campbell-Gore.

Denis formó parte de un reparto multiestelar que incluía a Gillian Anderson, Carey Mulligan y Charles Dance en la aclamada adaptación de Bleak House (Casa desolada) producida por la BBC en 2005. Interpretó a John Jarndyce, el dueño de la Casa desolada, cuya familia hace varias generaciones que está envuelta en un pleito. La miniserie fue nominada a varios galardones, incluyendo los premios BAFTA y Emmy por la actuación de Denis. Finalmente consiguió, entre otros, cinco premios BAFTA y dos premios Emmy. Bleak House fue emitida en Estados Unidos por la cadena PBS en 2006 y de nuevo en 2007.

En 2007 Denis interpretó el papel de Peter Syme en Jekyll, un remake producido por la BBC de la clásica historia del Dr. Jekyll y Mr. Hyde, con James Nesbitt y Michelle Ryan. En 2008 interpretó al comisario Bill Faber en la galardonada miniserie Criminal Justice (Presunto culpable), coprotagonizada por Ben Whishaw y Maxine Peake. De entre sus muchas otras intervenciones televisivas cabe destacar la comedia musical de la década de 1970 Rock Follies, la popular obra televisiva de la década de 1980 The Flipside of Dominick Hide, protagonizada por Peter Firth; The Ambassador (1999), donde una vez más intervino junto a Pauline Collins, coprotagonista de Bleak House; y Other People's Children (2000), basada en la novela homónima de Joanna Trollope.

De regreso a la gran pantalla, en 2013 intervino en el descarnado drama Broken, que se estrenó durante la 56.ª edición del Festival de Cine BFI de Londres, también protagonizado por Cillian Murphy, Tim Roth y Rory Kinnear. Asimismo aparece en The Wee Man, basada en la historia verídica de Paul Ferris, un gánster escocés convertido en hombre de negocios, protagonizada por Patrick Bergin.

En la actualidad, Denis se encuentra filmando una segunda serie de larga ejecución, la comedia dramática producida por la BBC New Tricks, que trata de un grupo de policías retirados que son reclutados para investigar crímenes sin resolver. Denis da vida al inspector de policía Steve McAndrew, junto a distinguidos miembros del elenco formado por Amanda Redman, Dennis Waterman y Alun Armstrong.