Secretario de la Comédie Française desde enero 2000.
Después de sus estudios, Denis Podalydès ingresó en el Conservatorio Nacional en 1985 donde recibió clases de los profesores Viviane Théophilidès, Michel Bouquet y Jean-Pierre Vincent. Inició su carrera con un papel en la obra de teatro Sophonisbe de Corneille, dirigida por Brigitte Jaques-Wajcman. De 1991 a 1995, actuó en seis obras junto con Christian Rist, así como en Versailles-Rive Gauche (1993) de Bruno Podalydès y Anatole de Schnitzler dirigida por Louis-Do de Lencquesaing (1995). En 1996, participó en la creación conjunta de André Le Magnifique que fue galardonada con cinco Molière (premios de teatro), protagonizada por Michel Vuillermoz, Isabelle Candelier, Loïc Houdré, Patrick Ligardes y Rémi de Vos. Al año siguiente, ingresó en la Comédie Française y después actuó en obras de teatro como Le Revizor dirigida por JL Benoît, que le valió el Molière de la révélation théâtrale (premio al actor revelación en el teatro), El misántropo y Le legs dirigidas por JP Miquel, Arcadia dirigida por Ph Adrien, Ruy Blas dirigida por B. Jaques, La Forêt dirigida por P. Fomenko, Platonov, Il Campiello y Figaro divorce dirigida por J. Lassalle, l'Illusion comique dirigida por G. Stoev, La Grande magie dirigida por Dan Jemmett, y El avaro dirigida por C. Hiegel.
Como director de escena, participó en la producción de las obras de teatro de Emmanuel Bourdieu Tout mon posible, je crois? y Le mental de l'Équipe. En 2006, puso en escena Cyrano de Bergerac en la Comédie Française, que le valió seis Molière al año siguiente, incluido el Molière de la mise en scène (premio a la mejor puesta en escena) y, en 2008, Fantasio. En 2012, puso en escena Le Bourgeois Gentilhomme, después L'homme qui se hait de Emmanuel Bourdieu en 2013, y por último Sobre el daño que hace el tabaco de Anton Chejov en 2014. En 2016, actuó en la Comédie Française encarnando al barón Konstantin von Essenbeck en Les Damnés, con puesta en escena de Ivo van Hove.
Dirigió su primer documental "La peur, matador" en 2012, que se emitió en CANAL+.
A lo largo de su carrera ha trabajado con un gran número de directores: Arnaud Desplechin, Raúl Ruiz, Michel Deville, Bruno Podalydès, Bertrand Tavernier, Léa Fazer, Valeria Bruni-Tedeschi, Valérie Lemercier, Bernard Stora, Jean-Paul Lilienfeld...
Denis Podalydès también realiza lecturas públicas de numerosos autores entre los que figuran Tabucchi, Dupin, Joyce, Michon, Cadiot, Stéfan, Uhlmann, Pachet, Whitman, Twain y Echenoz.
Publicó Scènes de la vie d'acteur en la editorial Seuil-Archimbaud, que ganó el Prix Femina al mejor ensayo en 2008.
Filmografía como actor (Cine - selección)
1989 - Xenia, de Vivancos
1992 - Versailles Rive-Gauche, de Bruno Podalydès
1994 - Pas très catholique, de Tonie Marshall
- Voilà, de Bruno Podalydes
1997 - La divine poursuite, de Michel Deville
1998 - La mort du chinois, de Jean-Louis Benoît
- Jeanne et le garçon formidable (Jeanne y el chico formidable), de - Olivier Ducastel y Jacques Martineau
- Dieu seul me voit, de Bruno Podalydès
1999 - Les enfants du siècle, de Diane Kurys
- Rien sur Robert, de Pascal Bonitzer
2000 - Les Frères Soeur, de Frédéric Jardin
- Comédie de linnocence, de Raoul Ruiz
2001 - Liberté Oléron, de Bruno Podalydès
- La chambre des officiers (El pabellón de los oficiales), de François - Dupeyron
2002 - Un monde presque paisible, de Michel Deville
- Embrassez qui vous voudrez, de Michel Blanc
- Laissez-passer (Salvoconducto), de Bertrand Tavernier
2003 - Une affaire qui roule, de Eric Veniard
- Il est plus facile pour un chameau..., de Valeria Bruni Tedeschi
- Le mystère de la chambre jaune, de Bruno Podalydès
- Vert Paradis, de Emmanuel Bourdieu
2004 - Les âmes grises, de Yves Angelo
- Le Pont des Arts, de Eugène Green
- Bienvenue en Suisse, de Léa Fazer
2005 - Caché, de Michael Haneke
- Palais Royal! (¡Palacio real! de Valérie Lemercier), de Valérie - Lemercier
- Le parfum de la dame en noir, de Bruno Podalydès
2006 - The Da Vinci Code (El código Da Vinci), de Ron Howard
- Le temps des porte-plumes, de Daniel Duval
- Un an, de Laurent Boulanger
- Le quatrième morceau de la femme coupée en trois, de Laure Marsac
2007 - La vie dartiste, de Marc Fitoussi
2008 - Coupable, de Laetitia Masson
- Caos Calmo, de Antonello Grimaldi