Derek Luke se dió a conocer a espectadores de todo el mundo con su valiente y emotiva representación de joven abandonado y abusado que intenta encontrar su lugar en el mundo. En el 2002 en el aclamado drama "Antwone Fisher, una victoria sobre el pasado" Luke interpretó el personaje titular en la primera película que ha dirigido Denzel Washington. Gracias a este papel Luke recibió varios premios y reconocimientos, entre ellos un premio Black Reel a Mejor actor, un premio Independent Spirit a Mejor actor principal, y un premio BET en el 2003 a Actor preferido.

En septiembre de 2009, Luke debutó en televisión como el auxiliar médico Cameron Boone en la nueva serie dramática de NBC, "Trauma".

Tras el éxito de "Antwone Fisher", en 2003, Luke interpretó una serie de variados personajes. En "Biker Boyz", coprotagonizada por Laurence Fishburne, Luke interpretó a un prodigio de las carreras motociclistas que amenaza destronar al invicto ‘Rey de Cali’ (Fishburne) y robarle el título de mejor conductor. Poco después, Luke encarnó a Bobby, el leal novio de Katie Holmes en la aclamada película independiente "Retrato de April". En ella se cuentan tres historias del Día de Acción de Gracias y en la suya, su personaje se esfuerza por buscar un traje para causar una buena impresión ante la familia de su novia. Dirigida por Peter Hedges ("Un niño grande"), "Retrato de April" fue distribuida por United Artists.

En el 2004, Luke fue elegido por el director David Mamet para interpretar un papel principal en la película de suspenso político "Spartan", frente a Val Kilmer y William H. Macy. En este filme de Warner Bros. Luke encarnaba a un aprendiz del cuerpo de los Marines reclutado para rescatar a la hija secuestrada del Presidente de los Estados Unidos.

En octubre de 2004, Luke encarnó a James ‘Boobie’ Miles en "Luces de viernes noche", un filme dirigido por Peter Berg y producido por Brian Grazer. Ambientada en un pequeño pueblo tejano en donde el fútbol americano es la mejor opción para conseguir una beca universitaria, la película sigue la historia de un equipo entrenado por Gary Gaines (Billy Bob Thorton), cuyas posibilidades de llegar al campeonato son amenazadas cuando el jugador estrella, Boobie Miles, sufre una lesión grave. Tal fue la popularidad de la película que dio lugar a una homónima serie televisiva en NBC.

El próximo proyecto de Luke, "Camino a la gloria", se estrenó en el primer puesto de la taquilla. En el filme, producido por Jerry Bruckheimer para Disney, Luke interpretaba a un jugador de baloncesto. La historia, basada en hechos reales, cuenta los sucesos que llevaron al primer campeonato de baloncesto de la división masculina NCAA en 1966, en el que Don Haskins, el entrenador principal de Texas Western College (actualmente University of Texas en El Paso) guió a un equipo que por primera vez en la historia del NCAA, estaba integrado exclusivamente por jugadores negros.

A finales del 2006, Luke coprotagonizó con Tim Robbins la película "Catch a Fire" del director Phillip Noyce. Esta historia verdadera se centra en un sudafricano llamado Patrick Chamusso, un joven desinteresado de la política (Luke) que es acusado de atacar al gobierno y a un policía llamado Nic Vos (Robbins). Vos está encargado de encontrar a los responsables de un reciente ataque bomba y sin quererlo Patrick se ve envuelto inesperadamente en su investigación. La interpretación de Luke llamó la atención de importantes críticos como Kenneth Turan del Los Angeles Times, que citó en su crítica de la película: "El joven actor americano (Derek Luke) actúa con tal intensidad y pasión encarnando al sudafricano Patrick Chamusso que prácticamente es como si te retara a no implicarte en la historia que cuenta".

En el 2007, Luke apareció junto a Robert Redford, Meryl Streep y Tom Cruise en "Leones por corderos", dirigida por Redford. En su personaje de Arian Finch, Luke ingresa en el ejército de los EE.UU. tras ser alentado por un profesor idealista a hacer algo importante con su vida. Escrita por Matthew Michael Carnahan, la película trata de un pelotón de soldados estadounidenses en Afganistán, un senador estadounidense, un periodista, un profesor universitario californiano, y cómo las decisiones de todos ellos les afectan unos a otros.

En el 2008, tras su papel de reparto en la comedia romántica "Definitivamente, quizás", Luke guió a un reparto estrella en "Miracle at St. Anna", la épica historia de la Segunda Guerra Mundial de Spike Lee en la que el actor interpreta a uno de cuatro soldados afroamericanos atrapados en territorio enemigo. "Miracle at St. Anna" debutó como proyección de gala en el prestigioso Festival de cine de Toronto y fue estrenado por Disney el 26 de septiembre. Luke fue nominado a un premio NAACP Image a Mejor actor de reparto en una película por su trabajo en el filme.

A principios de enero de 2009, Luke encarnó a Sean "Puffy" Combs en la película biográfica de Fox Searchlight "Notorious", acerca del rapero asesinado Notorious B.I.G. Sean Combs fue el productor de este filme dirigido por George Tillman, Jr., que cuenta la vida de este popular rapero de Brooklyn tiroteado en Los Ángeles el 25 de marzo de 1997. Angela Bassett encarna a Voletta Wallace, madre de Notorious B.I.G.

En febrero de 2009, Luke apareció en la película familiar "Madea Goes to Jail", del director Tyler Perry basada en parte en la homónima producción teatral de Atlanta. Interpreta a un abogado desventurado en el amor llamado Joshua, quien tiene la mala suerte de toparse con la astuta abuela Madea. A este proyecto le siguió el papel de Speck en el drama del fin del mundo "Seeking a Friend For the End of the World".

Nacido y criado en Linden, Nueva Jersey, Luke reparte su tiempo entre Los Ángeles y San Francisco con su esposa Sophia.