Don Cheadle lleva ofreciendo sistemáticamente interpretaciones de gran fuerza, tanto en los proscenios como en la pantalla, desde que logró el galardón al mejor actor secundario por parte de los Críticos cinematográficos de Los Ángeles con su papel debutante junto a Denzel Washington en El demonio vestido de azul (Devil in a Blue Dress, 1995). Cheadle fue nominado a los Oscars por Hotel Rwanda (Hotel Rwanda, 2004), la historia auténtica de un director de hotel que salva a cientos de una carnicería durante las masacres genocidas de Rwanda de 1994. La cinta se hizo acreedora de los máximos premios en los festivales de cine de Toronto y AFI de 2004, y Cheadle logró nominaciones al mejor actor de los Globos de Oro, de los Críticos cinematográficos de programación televisiva, y de los SAG. También aparece en la película de conjunto Crash (Crash, 2004), cinta ganadora del Oscar al mejor film, junto a Sandra Bullock, Matt Dillon y Thandie Newton. El actor también produjo este largometraje, que escribió y dirigió Paul Haggis, ganador del Oscar. En su labor como productor, cabe añadir además el documental reciente Darfur Now (2007) y Talk to Me (Talk to Me, 2007), un drama en el que Cheadle es protagonista dando vida a toda una personalidad pionera de la radio como Petey Greene.

Nacido en Kansas City, Missouri, Cheadle estudió en el prestigioso California Institute of the Arts de Valencia, California, donde se licenció en Bellas artes. Animado por sus amigos de estudios, Cheadle participó en cierto número de audiciones para papeles televisivos al tiempo que asistía a clases, hasta que consiguió un papel recurrente en la exitosa serie Fama (Fame, episodios de 1986). Ello le abrió las puertas a papeles en largos como Colores de Guerra (Colors, 1988), bajo dirección de Dennis Hopper; La colina de la hamburguesa (Hamburger Hill,1987), de John Irvin, con Dylan McDermott; y Meteor Man (1993), bajo dirección de Robert Townsend.

Aunque célebre por su papel como el Fiscal del Distrito John Littleton en la célebre serie Picket Fences (Picket Fences, 1993-1995), de David E. Kelley, que Cheadle encarnó durante dos años, otros títulos en el haber del intérprete son Urgencias (ER, episodios en 2002), como actor invitado, valiéndole una nominación a los Emmys; un papel frecuente en la serie Hotel de oro (The Golden Palace, 1992-1993) e intervenciones en El príncipe de Bel-Air (The Fresh Prince of Bel-Air, 1990). Cheadle también integró el reparto estelar de la emocionante emisión en directo de Fail Safe (Fail Safe, 2000) por la CBS, protagonizada por George Clooney, James Cromwell, Brian Dennehy, Richard Dreyfus y Harvey Keitel.

El actor fue objeto del Globo de Oro por su remarcable encarnación de Sammy Davis Jr. en el telefilm de la HBO, El clan Sinatra (The Rat Pack, 1998), una interpretación que también le valió una nominación al Emmy al mejor actor secundario. Aquel mismo año, recibió una nominación a los Emmy en categoría de mejor actor por su papel protagonista en la adaptación de la HBO del best seller reconocido por la crítica Una lección antes de morir (A Lesson Before Dying, 1999), de Ernest J. Gaines, en la que Cheadle comparte protagonismo junto a Cicely Tyson y Mekhi Phifer. Para HBO, el actor también ha protagonizado Rebound: The Legend of Earl "The Goat" Manigault (1996), que dirigió Eriq La Salle

Entre los largometrajes del actor, hallamos Ocean's Thirteen (Ocean's Thirteen, 2007), tercera aparición junto a George Clooney y Brad Pitt en la popular serie de grandes robos de Steven Soderbergh, y En algún lugar de la memoria (Reign Over Me, 2007), con Adam Sandler. Efectuó una aparición como Henri Mooré, una engañosa figura del mundo del hampa, junto a Pierce Brosnan y Salma Hayek, en El gran golpe (After the Sunset, 2004), de Brett Ratner, y tuvo un cameo en The Assassination of Richard Nixon (2004), junto a Sean Penn y Naomi Watts.

Otros títulos en su haber son la oscarizada Traffic (Traffic, 2000), y Un romance peligroso (Out of Sight, 1998), ambas bajo dirección de Steven Soderbergh. Encarnó el memorable papel de "Buck" para Boogie Nights (Boogie Nights, 1997), de Paul Thomas Anderson, una mirada a la industria pornográfica a caballo entre lo serio y lo cómico. El actor también trabajó en Volcano (Volcano, 1997), junto a Tommy Lee Jones; Bulworth (Bulworth, 1998), con Warren Beatty; Operación Swordfish (Swordfish, 2001), con John Travolta y Halle Berry; y Misión a Marte (Mission to Mars, 2000), con Tim Robbins y Gary Sinise. Cheadle fue objeto de una nominación al Premio NAACP Image por su trabajo en Rosewood (1997), de John Singleton. Asimismo, también efectuó un memorable cameo cómico para el director Brett Ratner encarnando a un ángel guardián en Family Man (The Family Man, 2000), para Universal, junto a Nicolas Cage.

Cheadle ha afrontado largometrajes independientes como Manic (2001), enteramente en video digital, para el director Jordan Melamed, y El mundo de Leland (The United States of Leland, 2003), junto a Ryan Gosling y Kevin Spacey. Su poderosa interpretación en Things Behind The Sun (2001), de Alison Anders, le valió al actor un Emmy así como una nominación al Independent Spirit.

Todo un actor experimentado en los proscenios, Cheadle creó el papel de "Booth" en la obra ganadora del Pulitzer TOP DOG UNDERDOG, de Suzan Lori Parks, en el Teatro Público de Nueva York, bajo la dirección de George C. Wolfe. Entre las otras piezas teatrales en que ha intervenido el actor, cabe citar LEON, LENA, LENZ, en el Guthrie Theater de Minneapolis; THE GRAPES OF WRATH y LIQUID SKIN, en el Mixed Blood Theater de Minneapolis; CYMBELINE, en el Festival Shakespeare de Nueva York; TIS A PITY SHE'S A WHORE, en el Chicago's Goodman Theater; y BLOOD KNOT, una pieza sudafricana de Athol Fugard, en el The Complex Theater de Hollywood.

Músico de talento que toca el saxofón, escribe música y canta, Don Cheadle también resulta un director teatral con experiencia en producciones para el proscenio como CINCINNATI MAN, en el Attic Theater; THE TRIP, muy aplaudida por la crítica, en el Friends and Artists Theater de Hollywood; y THREE, TRUE, ONE, en la Electric Lodge de Venice, California.

Además de sus muchos galardones como actor, Cheadle fue nominado para un Grammy en 2004 al mejor álbum hablado, por su narración dramatizada de la novela de Walter Mosley, "Fear Itself."

Actualmente, el actor reside en Los Ángeles.