Sedujo por igual al público y a la crítica con su brillante interpretación de Bobby Donnel, el idealista protagonista en la serie de David E. Kelley El abogado. Por este papel, que interpretó durante 7 años, McDermott recibió un Globo de Oro, además de nominaciones para otros dos Globos de Oro, un Emmy, dos premios del Screen Actors Guild y dos premios Satélite de Oro por la mejor interpretación de un actor en una serie dramática para la televisión. También fue nominado para un galardón al Logro individual en drama de la Television Critics Association y ha sido el eterno favorito del público en las series de 1997-2004, recibiendo dos nominaciones al premio Mejor actor en una serie dramática de calidad de Viewers for Quality Television.
McDermott debutó con un largometraje en 1987, el drama bélico La colina de la hamburguesa. Pero lo que catapultó su carrera fue el papel de Al D'Andrea, el agente del servicio secreto y compañero de Clint Eastwood en En la línea de fuego, de Wolfgang Petersen. Antes ya había atraído la atención de las fans desempeñando el rol de Jackson Latcherie, marido de Julia Roberts, en Magnolias de acero.
Apareció recientemente en Unbeatable Harold, The Tenants, La joven de las especias y Ciudad sin ley haciendo el papel del corrupto poli Frank Lazerov, frente a Kevin Spacey, Justin Timberlake y LL Cool J. Se le podrá ver representando al tío de Cassie en A West Texas Childrens Tale, próximo estreno del director Brad Isaac.
Sus títulos de crédito cinematográfico incluyen: el drama criminal Wonderland (Sueños rotos) con Val Kilmer, Josh Lucas y Lisa Kudrow; Texas Rangers, frente a James Van Der Beek; Tango para tres, como coprotagonista de Neve Campbell y Matthew Perry; A casa por vacaciones , de Jodie Foster, con Holly Hunter y Robert Downey, Jr.; el remake que John Hughes hizo en 1994 de Milagro en la ciudad, con Sir Richard Attenborough; El jurado, Jersey Girl, Twister, La Iguana azul y Party Monster, en la que compartía reparto con Macaulay Culkin y Seth Green, que participó en el Festival Cinematográfico de Sundance en 2003.
McDermott es tanto un consumado actor de televisión como de teatro. Sus numerosos créditos televisivos incluyen: la reciente miniserie dramática The Grid, junto a Julianna Margulies; A House Divided, un largometraje para la televisión, así como sus interpretaciones en calidad de actor invitado en Will & Grace, Ally McBeal, Cuentos desde la cripta y Sin City Spactacular, de Penn & Teller. También ha sido invitado de Saturday Night Live y dirigió un episodio de El abogado.
Aunque nació en Connecticut, creció en la ciudad de Nueva York y se interesó ya por la actuación en la escuela secundaria, alentado por la dramaturga y actriz Eve Ensler. Obtuvo su título de Artes Dramáticas en la Fordham University y se graduó en la prestigiosa Neighborhood Playhouse de Nueva York. Allí fue descubierto por la actriz Joanne Woodward, que más tarde lo contrató para el reparto de Golden Boy, una obra que Woodward dirigió en el Williamstown Theater Festival.
Más adelante, fue protagonista en Biloxi Blues, una producción de Neil Simon para Broadway.