Tras estudiar en la Academia de Arte Dramático, durante los años 70 y 80 se dedica al teatro llevando a escena espectáculos de Giorgio Pelloni, MemeŽPerlini, Lorenzo Salveti o Ennio Coltorti. Paralelamente trabaja en numerosas películas y miniseries de televisión: "Essere Attore" ("Ser Actor"), dirigida por Corrado Augias, supone su debut. Entre sus otros títulos se recuerdan "Un Siciliano in Sicilia" ("Un Siciliano en Sicilia"); "Un Cane Sciolto" ("Un Perro Suelto"), "A che Punto è la Notte" ("En qué Momento está la Noche"); "La Piovra 7", o los más recientes como "Paolo Borsellino", "Sacco e Vanzetti" y "La Freccia Nera" ("La Flecha Negra").

Fantastichini debuta en la gran pantalla en 1982 con "Fuori dal Giorno" ("Fuera del Día"), de Paolo Bologna. En 1989 trabaja tanto con Sergio Rubini en "La Stazione" ("La Estación"), como con Gianni Amelio en "Porte Aperte" ("Puertas Abiertas"). En esta última película interpreta el papel de Tommaso Scalia, logrando una serie de importantes reconocimientos: Ciak de Oro 1991, Nastro dŽArgento (Mejor Actor Protagonista), European Film Awards (Actor Revelación), y el Premio Félix 1991. En 1996, con "Ferie dŽAgosto" ("Vacaciones de Agosto"), de Paolo Virzì, obtiene una nominación al David de Donatello. En 1998 rueda "Vite in Sopeso" ("Vidas en Suspenso"), de Marco Turco; "Il Corpo dellŽanima" ("El Cuerpo del Alma"), de Salvatore Piscicelli, y "Senza Moverte" ("Sin Motivo"), de Luciano Odorisio. Vuelve a trabajar con Piscicelli en 2002 interpretando "Alla Fine della Notte" ("Al Final de la Noche"). En el mismo año forma parte del reparto de "Rosa Funzeca", dirigida por Aurelio Grimaldi. Su última muestra actoral, además de "No Basta Una Vida", es "Notturno Bus" ("Autobús Nocturo") , de Davide Marengo.