Ephraim Sykes ha aparecido en "Hairspray Live!", en la cadena NBC, junto a Jennifer Hudson y Ariana Grande. Sykes ha sido miembro de la compañía de "Hamilton" desde que este musical, que ha causado sensación y ha ganado 11 premios Tony, se estrenó en Broadway en agosto de 2015. Antes de su papel en "Hamilton", Sykes apareció en otros cuatro musicales de Broadway: "Motown the Musical", "Newsies", "Memphis" y "La sirenita".

Entre sus créditos para televisión se cuentan "Vinyl", "Smash" y la comedia ganadora del premio Emmy "30 Rock". Sykes también ha tomado parte en la serie de Woody Allen para Amazon "Crisis in Six Scenes".