Fue protagonista encarnando a César Castillo en las representaciones en San Francisco del musical The Mambo Kings.

Morales estuvo tres temporadas encarnando al teniente Tony Rodríguez en la serie Policías de Nueva York (NYPD Blue, episodios 2001-2004), ganadora del Emmy. Muy recientemente, ha aparecido en el film indepediente The Virgen of Juarez (2006), con Minnie Driver; y en American Fusion (2005), dirigida por Frank Lin, así como en el telefilm de la CBS, Heartless (2005), con Melanie Griffith.

En 2002, fue reconocido como mejor actor de serie televisiva (Policías de Nueva York) con el prestigioso Alma, y resultó reconocido como el Entertainer of the Year en los decimoséptimos premios Annual Imagen. Por otro lado, el actor fue nominado a otro Imagen en la categoría de mejor actor secundario en serie televisiva por American Family (episodios de 2002), serie de Gregory Nava para la PBS.

Morales efectuó su debut cinematográfico con Bad Boys (Bad Boys, 1983), junto a Sean Penn. Su siguiente papel cinematográfico importante fue dando vida a Bob, el medio hermano del célebre músico rock de los 50, Richie Valen, en el film La Bamba (La Bamba, 1987), que se mantiene como el film de temática latina de mayor éxito comercial hasta la fecha.

Su encarnación del típico hombre latino que lucha bajo circunstancias y conflictos extraordinarios, que siempre se sitúa por encima de las convenciones, puede comprobarse en los filmes Rapa Nui (Rapa Nui, 1994), producida por Kevin Costner; el galardonado telefilm de la HBO, Estación ardiente (The Burning Season—The Chico Mendes Story, 1994); Mi familia (My Family, 1995), de Gregory Nava, protagonizada por Jimmy Smits y Edward James Olmos; y Muerte en Granada (The Disappearance of García Lorca, 1997).

El actor fue al prestigioso Instituto de Artes escénicas de Nueva York. Muy poco después de que acabara esta formación, debutó en el escenario en El Hermano, en el Ensemble Studio Theater, y en The Tempest, una producción de Joe Papp, con Raúl Julia, para el Festival Shakespeare de Nueva York. Otras actuaciones teatrales son Tamer of Horses, para Los Ángeles Theater Center, por el que resultó reconocido con el premio del Círculo de críticos teatrales de Los Ángeles; Salome, de Oscar Wilde, con Al Pacino, en el New York's Circle del Square Theater de Broadway; y The Exonerated, bajo dirección de Bob Balaban.

Describiéndose a sí mismo como actorvista (de actor y activista), Esai ha combinado arte y activismo para construir puentes de entendimiento. Cofundó la Fundación hispánica nacional para las artes (NHFA), creada para mejorar la presencia y calidad de los latinos en los mass media y en las telecomunicaciones.