Ha demostrado que es una actriz excepcional tanto en comedias como en papeles dramáticos. Actualmente, es muy conocida por su papel de Lynette Scavo en la mundialmente famosa serie de televisión Desperate Housewives (Mujeres desesperadas), pero antes había participado en muchas otras series o películas para televisión: Thunder Alley, The Golden Years, Early Edition, Sports Nights, Law and Order (Ley y orden), X-Files (Expediente X), Underworld, The Water Engine, Heart of Justice, Quicksand, Cry of the City, Harrison, The Heart Department, Door to Door y Out of Order, entre otras.

Ha sido candidata varias ocasiones a los Globos de Oro y a los Premios Emmy por sus personajes de las series Sports Night y Mujeres desesperadas. Por esta última obtuvo un Premio Emmy en 2005.

Felicity Huffman es uno de los miembros fundadores, junto a su marido, el actor William H. Macy, y al escritor y director David Mamet, de la Atlantic Theater Company, una compañía teatral del circuito off Broadway en algunos de cuyos montajes ha intervenido. Por su trabajo en la obra de David Mamet Cryptogram, recibió un Premio OBIE.

En cuanto al cine, algunos de los títulos de su filmografía son The Spanish Prisoner (La trama) y Magnolia.

Por su papel de Bree en TRANSAMÉRICA ha recibido en 2006 el Globo de Oro a la Mejor Actriz Dramática.