Interpretar al Teniente Dan en Forrest Gump lo convirtió en una conocida estrella de cine y le hizo ganar nominaciones al Premio de la Academia y al Screen Actors Guild Award. Recibió el premio a Mejor Actor de Reparto por el National Board of Review y el Commander’s Award por los Discapacitados Veteranos Americanos. Continuó con papeles protagonistas en la aclamada Apolo 13 junto a Tom Hanks y Kevin Bacon, el thriller Rescate junto a Mel Gibson y Rene Russo y el thriller psicológico de Brian De Palma Ojos de Serpiente.

Actualmente Sinise interpreta el papel del Detective "Mac" Taylor en la serie de gran éxito "CSI: Nueva York". Su último trabajo en la gran pantalla fue en Misteriosa Obsesión de Revolution Studios/Columbia Pictures, junto a Julianne Moore y La Mancha Humana para el director Robert Benton junto a Anthony Hopkins, Nicole Kidman y Ed Harris.

En la parte humanitaria, durante el año pasado Sinise ha viajado a Irak para apoyar a las tropas y como resultado inició la Operación Niños Iraquíes junto a la escritora Laura Hillenbrand. A través de esta organización benéfica, y con el apoyo de patrocinadores, las escuelas de Estados Unidos pueden visitar operationiraqichildren.org y aprender cómo organizar en su propia escuela colectas para enviar material escolar a los niños de Irak. Operation Iraquí Children recientemente también ha establecido la fundación OIC/Katrina Relief Fund para las personas que quieran apoyar el envío de material escolar y otras necesidades de los niños afectados por el huracán Katrina.

Nacido en Chicago, a los 18 años, co fundó la compañía de teatro The Steppenwolf Theatre Company of Chicago (junto a Terry Kinney y Jeff Perry), donde trabajó como Director Artístico durante siete años. Desde entonces ha protagonizado más de una docena de producciones en el reconocido teatro incluyendo el papel de Tom Joad en "The Grapes of Wrath", por la que obtuvo una nominación al Tony y un Drama Desk Award, así como "True West", "Balm in Gilead", "Streamers" y "The Caretaker". Recibió un Joseph Jefferson Award por "Getting Out" de Marsha Norman en el Chicago’s Wisdom Theatre. Hizo el papel de Stanley Kowalski en "Un Tranvía Llamado Deseo" y más reciente en "Alguien Voló sobre el Nido del Cuco" en el Steppenwolf y en el Barbican Theatre de Londres. Llevó la producción a Broadway en Abril de 2001.

En 1982, Sinise dirigió la histórica producción de Sam Shepard "True West" en el Steppenwolf y en Nueva York, por la que ganó un Obie Award como director.
En 1996, también dirigió "Buried Child" de Sam Shepard que fue el comienzo del vigésimo aniversario de Steppenwolf y continuó con una temporada de éxito en Broadway donde fue nominada a cinco Tonys, incluyendo uno como Mejor Director. Sus otros créditos como director incluyen "Orphans", "Tracers", "Frank’s Wild Years" con Tom Waits, "The Miss Firecracker Contest", "Waiting for Parade", "Action", "Road to Nirvana" y "Landscape of the Body" en The Second Stage en Nueva York. En 1985, recibió el Joseph Jefferson Award por su dirección en "Orphans" de Lyle Kessler que también se presentó fuera de Broadway y en Londres con Albert Finney.

También ha dejado su marca como director de largometrajes con De Ratones y Hombres, que co produjo y co protagonizó junto a John Malkovich, y Más Allá de la Ambición protagonizada por Richard Gere, Kevin Anderson, Helen Hunt y John Malkovich. Ambas se proyectaron en competición en el Festival de Cine de Cannes.

En televisión, protagonizó "Path to War" dirigida por John Frankenheimer en HBO. Otros créditos en televisión incluyen la adaptación para Showtime de la obra ganadora del premio Pulitzer de Jason Miller, "That Championship Season" dirigida por Paul Sorvino, actuaciones ganadoras de premios en "Truman" (Globo de Oro, CableACE y Screen Actors Guild) y "George Wallace" de John Frankenheimer (Screen Actors Guild, Emmy y CableACE), así como "My Name Is Bill W" con James Woods, "The Stand" de Stephen King y "Fallen Angel" de CBS/Hallmark.

Sus otros créditos en cine incluyen el thriller de ciencia ficción Infiltrado de Gary Fleder, It’s the Rage, Operación Reno de John Frankenheimer, Misión a Marte de Brian De Palma, La Milla Verde de Frank Darabont, A Midnight Clear, el debut como director de Kevin Spacey, Albino Alligator, Jack the Bear, Rápida y Mortal y La Perversa.