George Clooney goza de reconocimiento tanto por sus esfuerzos humanitarios a escala global como por sus logros en la industria del espectáculo.

Sus méritos como actor y realizador cinematográfico le han reportado un Oscar, dos Globos de Oro, y un Emmy, además de cuatro nominaciones a los Oscars, seis a los Globos de Oro, y varios premios SAG, BAFTA, Emmy y Critics' Choice. En 2006, se hizo acreedor del Premio American Cinematheque, y del Modern Master del Festival de cine de Santa Bárbara.

Cuando Clooney fue objeto del Oscar al mejor actor secundario por Syriana (Syriana, 2005), también logró la nominación al mejor director y al mejor guión original de los Oscars por su film, Buenas noches, y buena suerte (Good Night, and Good Luck, 2005). Fue la primera vez en la historia de la Academia que alguien recibía en un mismo año sendas nominaciones por interpretación y dirección en dos filmes distintos.

Además, ganó el Globo de Oro al mejor actor secundario por Syriana, y también fue nominado a los SAG, los BAFTA, y los Critics' Choice por su labor en ese mismo film.

En 2009, Clooney volvió a ser nominado a los Oscars, a los Globos de Oro, a los SAG y a los BAFTA en la categoría de mejor actor por su trabajo interpretativo en Up in the Air (Up in the Air, 2009), enormemente aplaudida por la crítica. Por este film, también se hizo con los premios del National Board of Review y del Círculo de Críticos Cinematográficos de Nueva York. En aquel mismo año, obtuvo otro Premio del Círculo de Críticos Cinematográficos de Nueva York por ofrecer su voz en el gran éxito de cine animado, Fantástico Sr. Fox (Fantastic Mr. Fox, 2009).

George Clooney debutó como director cinematográfico en 2002 con Confesiones de una mente peligrosa (Confessions of a Dangerous Mind, 2002), para Miramax, por la que consiguió el Special Achievement in Film del National Board of Review.

Además de las nominaciones a los Oscars por el guión y la dirección de su segundo proyecto, Buenas noches, y buena suerte, el actor también se hizo con el Premio Paul Selvin de la Asociación de Guionistas de América, y con el Freedom de la Asociación de Críticos Cinematográficos de Cine y Televisión. La cinta también le significó nominaciones para dos Globos de Oro, dos BAFTA, un SAG, un Independent Spirit, dos Critics' Choice, un WGA y un DGA.

Clooney fue objeto de un alto reconocimiento por parte de la crítica por el galardonado drama Tres Reyes (Three Kings, 1999), y por la nominada al Oscar, Un romance muy peligroso (Out of Sight, 1998). Entre los otros títulos en su haber, cabe citar Solaris (Solaris, 2002); El pacificador (The Peacemaker, 1997); Batman y Robin (Batman & Robin, 1997); Un día inolvidable (One Fine Day, 1996); y Abierto hasta el amanecer (From Dusk Till Dawn, 1996), y Quemar después de leer (Burn After Reading, 2008). Esta última cinta le reunía de nuevo, por tercera vez, con los hermanos Coen. Ya había trabajado con ellos en O Brother (O Brother, Where Art Thou? 2000), cinta que le valió al actor el Globo de Oro al mejor actor de comedia o musical, y Crueldad intolerable (Intolerable Cruelty, 2003). Clooney se refiere a esas tres películas como "mi trilogía de los idiotas.".

En 2009, Clooney protagonizó y produjo Los hombres que miraban fijamente a las cabras (The Men Who Stare at Goats, 2009), una producción de Smokehouse Production, la productora que fundó junto a Grant Heslov. El primer proyecto del sello fue la comedia romántica Ella es el partido (Leatherheads, 2008), que Clooney también dirigió y protagonizó para Universal.

Heslov y Clooney trabajaron juntos por primera vez en Section Eight, una productora en la que el actor formaba sociedad con Steven Soderbergh. Entre las producciones de Section Eight, cabe citar Ocean's Eleven. Hagan juego (Ocean's Eleven, 2001); Ocean's Twelve (Ocean's Twelve, 2004); Ocean's Thirteen (Ocean's Thirteen, 2007); Michael Clayton (Michael Clayton, 2007); El buen alemán (The Good German, 2006); Buenas noches, y Buena suerte; Syriana (Syriana, 2005); Confesiones de una mente peligrosa (Confessions of a Dangerous Mind, 2002); The Jacket (The Jacket, 2005); Full Frontal (Full Frontal, 2002); y Bienvenido a Collinwood (Welcome to Collinwood, 2002).

Entre la labor reciente del actor, hallamos el thriller dramático de Focus Features, El Americano (The American, 2010), en el que era el protagonista a la vez que productor. Aquel mismo año, sería visto en Los descendientes (The Descendants, 2010), para Searchlight, de la Fox.

Para televisión, Clooney actuó en los primeros estadios de su carrera en varias series, comenzando por la más célebre para el público, el atronador drama de la NBC, Urgencias (ER, 1994-1999), durante cinco años. Su papel de Dr. Douglas Ross le valió una serie de nominaciones a los Globos de Oro, los SAG, los People's Choice, y los Emma. En 2009, Clooney regresó a la serie para participar en el capítulo final de la misma, en el que su personaje se reunía con su amor de toda la vida.

Para la división televisiva de Section Eight, Clooney ejerció como productor ejecutivo, además de dirigir cinco episodios, de Unscripted (2005), una serie basada en la realidad que debutó de la mano de la HBO. También ha sido productor ejecutivo y operador de cámara para K-Street (2003), asimismo para HBO.

Clooney fue productor ejecutivo y coprotagonista de la representación emitida televisivamente en directo de Fail Safe (2000), un telefilme ganador del Emmy desarrollado a través de su Maysville Pictures, basado en una novela homónima de la década de los 60. En 2000, fue nominada para el Globo de Oro como mejor miniserie o telefilme.

Hijo de un presentador de informativos, Clooney es un firme defensor de la Primera Enmienda, con un profundo compromiso a favor de las causas humanitarias. En 2006, Clooney y su padre, Nick, fueron a Dafur, África, un paisaje golpeado por la sequía, para filmar el documental Journey to Darfur (2006). El trabajo de Clooney en pro del alivio de Darfur hizo que se dirigiera al Consejo de Seguridad de las Naciones Unidas. Asimismo, narró el documental de Darfur, Sand and Sorrow (2007).

En 2007, Clooney, Brad Pitt, Matt Damon, Don Cheadle y Jerry Weintraub cofundaron Not On Our Watch, una organización cuya misión consiste en atraer la atención internacional y recursos para detener y prevenir las atrocidades en masa de Darfur.

Entre los muchos reconocimientos de los que ha sido objeto como resultado de sus esfuerzos humanitarios en Darfur, se hallan el Premio Peace Summit de 2007, otorgado en la octava edición de la Cumbre Mundial del Premio Nobel de la Paz Laureates, en su cita anual de Roma. En la ceremonia, también estaban presentes el alcalde de Roma Walter Veltroni, Lech Walesa, Mikhail Gorbachev y el Dalai Lama. En 2008, Clooney fue designado como mensajero de la paz de Naciones Unidas, una de las ocho personas a las que se les asigna abogar a favor de las Naciones Unidas y de sus esfuerzos pacificadores.

En enero de 2010, Clooney, junto con Joel Gallen y Tenth Planet Productions, produjeron la maratón televisiva "Hope for Haiti Now!" que alcanzó a recaudar más de sesenta y seis millones de dólares, estableciendo un nuevo record de donaciones del público en maratones para damnificados por desastres.

La Academia de Artes y Ciencias de la Televisión premiaron a Clooney con el Bob Hope Humanitarian en la ceremonia de los premios Primetime Emmy de 2010. Fue el cuarto en recibir este prestigioso galardón.

En aquel mismo año, más tarde, el actor fue objeto del Premio Robert F. Kennedy Ripple of Hope, por su dedicación a los esfuerzos humanitarios en Sudán y Haití.

En diciembre de 2010, junto a las Naciones Unidas, la Universidad de Harvard, y Google, lanzaron el "Satellite Sentinel Project," una tentativa para monitorización de la violencia y la violación de los derechos humanos entre el norte y el sur de Sudán. ‘Not on Our Watch' financió una nueva tecnología de monitorización que permite a los satélites privados sacar fotografías de cualquier amenaza potencial a civiles, detectar bombas, observar el movimiento de tropas, y registrar cualquier otra evidencia de una posible agresión en masa.