George Lopez es uno de los más distinguidos talentos cómicos, querido por igual por el público y los críticos por su trabajo en televisión y cine. En su calidad de monologuista cómico, mantiene una apretadísima agenda, ofreciendo actuaciones de costa a costa.
López presta la voz a un duro perro chihuahua pero de gran corazón en la venidera cinta de Walt Disney Pictures, Beverly Hills Chihuahua (2008). Otros papeles para la gran pantalla de López son Henry Poole Is Here (2008), de Mark Pellington, que tuvo première en el Festival de Sundance de 2008; Pelotas en juego (Balls of Fury, 2007), junto a Christopher Walken y Dan Fogler; The Adventures of Shark Boy and Lava Girl (2005); y las televisivas Fidel (2002), de la HBO; y Naughty or Nice (2004), con el maravilloso mundo de la Disney en este film navideño. Además, López fue objeto de gran reconocimiento por su interpretación en el film de 2002, Las mujeres de verdad tienen curvas (Real Women Have Curves, 2002), que recibió el premio del público del Festival de cine de Sundance. Asimismo, intervino en el aplaudido film independiente Pan y rosas (Bread and Roses, 2000), que protagoniza Adrien Brody.
El público se enamoró de George López (2002-2007), una sitcom que el actor protagonizó, cocreó, escribió, y produjo durante seis temporadas en ABC. La serie se sindicó en otoño de 2007, por lo que sigue teniendo gran éxito como parte integrante del bloque Nick at Nite del canal Nickelodeon. A principios de 2007, presentó su primer especial como monologuista para HBO, George Lopez: Americas Mexican (2007). El actor fue uno de los integrantes de Comic Relief 2006 (2006), también para HBO; y su aplaudida actuación cómica Why You Crying? (2004), debutó para Showtime en 2004. Ha efectuado para television más de 90 comedias y copresentaciones, como la de los premios Emmy, y las dos ocasiones en que hizo lo propio en los Premios Latin Grammy. López ejerció como comentador en el muy exitoso espacio deportivo de la HBO, Inside the NFL, para la temporada de rugby americano 2003-2004, y fue presentador en el The Bob Hope Chrysler Classic en 2007. En 2001, presentó un importante espacio radiofónico de mañana para Clear Channel Communications, de Los Ángeles, deviniendo el primer latino en presentar la más importante franja horaria matutina en una emisora de radio de habla inglesa situada en lo alto de las audiencias nacionales. Todos estos éxitos llevaron a López a ser el centro del documental de la PBS, Brown is the New Green: George Lopez and the American Dream, donde se examina cómo los media y los vendedores están dando forma a la identidad latina contemporánea.
López distribuyó su tercer CD de monólogos, "El más chingón", en septiembre de 2006. Su anterior CD, "Team Leader", resultó nominado para un Grammy de 2004 al mejor álbum de comedia, y su CD de 2001, "Right Now Right Now", fue todo un best seller. La autobiografía de López, "Why You Crying?" alcanzó los Top 20 en la lista de más vendidos de The New York Times.
La caridad y los servicios a la comunidad constituyen una gran parte de la identidad de George López. Ha recibido el premio Manny Mota Foundation Community Spirit y resultó alcalde honorario de Los Ángeles por sus extensos esfuerzos en conseguir fondos a beneficio de las víctimas del terremoto de El Salvador y Guatemala. En 2004, fue nombrado Artist of the Year y otorgado el Premio Humanitarian por la Universidad de Harvard en consideración a su trabajo artístico y esfuerzos caritativos. Ese mismo año, People for the American Way le reconoció con el premio Spirit of Liberty. También fue objeto del Premio Imagen Vision de 2004; del Latino Spirit 2003 por exceler en televisión, y del premio National Hispanic Media Coalition Impact. En 2005, López recibió de su esposa, Ann, un riñón. Desde entonces, ambos han devenido portavoces de la National Kidney Foundation, contribuyendo a aumentar los millones para la causa.
En 2006, López tuvo su estrella en el legendario Paseo de la Fama de Hollywood. En 2005, la revista Time le reconoció como uno de los veinticinco hispanos de mayor influencia en América. Aquel mismo año, entró en la encuesta del Harris Poll para las personalidades televisivas favoritas, resultando uno de los top 10 de los Estados Unidos.