Ha dejado una profunda huella tanto en la pequeña como en la gran pantalla desde que hizo su debut en 1.979 en NORMA RAE, película por la cual Sally Field ganó el Oscar® a la Mejor Actriz.

Algunas de sus interpretaciones más poderosas han sido interpretando el papel de madre: en OFICIAL Y CABALLERO, Zabriskie interpretó a la madre de Debra Winger, en DRUGSTORE COWBOY fue la madre que rechazaba a Matt Dillon. La actriz interpretó a la madre de Dennis Quaid en QUERIDO DETECTIVE, y fue otra madre sureña, esta vez de Uma Thurman, en EVEN COWGIRLS GET THE BLUES. Dos de sus interpretaciones mas memorables fueron como la demente asesina en CORAZÓN SALVAJE de David Lynch, y como la esposa de Malcolm McDowell en CHAIN OF DESIRE. También participó en UN ASUNTO DE LA VIDA y ARMAGEDDON.

En televisión, Zabriskie ha demostrado su gran talento en gran variedad de papeles memorables. David Lynch consiguió que interpretara a la madre Laura Palmer, en la memorable y exitosa serie de culto "Twin Peaks", papel que repite en la secuela, TWIN PEAKS: FUEGO CAMINA CONMIGO. Recientemente, Zabriskie interpretó a la madre de Susan Ross, la desafortunada novia de George Costanza, en varios episodios de "Seinfeld".