Heather Graham descubrió su pasión por la interpretación cuando era muy joven y se ganó la atención de los cineastas con su rompedor papel en la película de Gus Van Sant Drugstore Cowboy, por la que recibió una nominación a los premios Independent Spirit. Sus inolvidables interpretaciones en Boogie Nights y en Austin Powers: la espía que me achuchó se han convertido en iconos cinematográficos. Ha trabajado en cine, televisión y teatro y, recientemente, ha añadido el rol de productora a su lista de logros.

Ha formado parte del excepcional reparto de la película coral de Emilio Estevez Bobby, sobre el asesinato de Robert F. Kennedy, que se estrenó en el Festival de Cine AFI. Ese mismo año, protagonizó varias películas independientes: Gray Matters con Bridget Moynahan; el drama Broken junto a Jeremy Sisto; la comedia The OH in Ohio con Paul Rudd y Parker Posey; y 1/9 junto a Victor Rasuk para el director Alfredo De Villa.

Anteriormente, Graham se ha encargó de la producción ejecutiva y protagonizó la película Bodas por encargo, una comedia romántica protagonizada por Sandra Oh y Cheryl Hines. En 2004/2005, recibió críticas espectaculares por su actuación especial en la aclamada serie Scrubs.

A lo largo de su carrera, Graham ha trabajado con algunos de los directores y actores más respetados de la industria. Sus interpretaciones incluyen el personaje de Lorraine en Swingers junto a Jon Favreau y Vince Vaughn; una ambiciosa joven actriz en la película de Frank Oz Bowfinger con Steve Martin y Eddie Murphy; la trágica Mary Kelly en Desde el infierno, de Albert y Allen Hughes, junto a Johnny Depp, así como Roller Girl en Boogie Nights de Paul Thomas Anderson, por la que recibió el MTV Movie Award, y Marifé Lación en Austin Powers: la espía que me achuchó, junto a Mike Myers.

Otras de sus películas en cine incluyen El guru del sexo junto a Marisa Tomei, Hope Springs con Colin Firth, Nena olvidamé con Luke Wilson, Las aceras de Nueva York, de Ed Burn, Two Girls and a Guy de James Toback, con Robert Downey, Jr., Perdidos en el espacio con Gary Oldman y William Hurt, y Seis grados de separación junto a Will Smith.

Graham debutó en los escenarios en el off-Broadway en Recent Tragic Events, de Playwrights Horizons. Recibió en 1999 el ShoWest Female Star of Tomorrow.

Actualmente Graham reside en Los Angeles y New York.