Actor de teatro durante años, Holmes Osborne irrumpió en el cine interpretando al desquiciado padre de "The Wonders", el debut en la dirección y en el guión de Tom Hanks en 1996. Otras películas en las que ha intervenido son: "Donnie Darko", y "Southland Tales" del director y guionista Richard Kelly.

También ha participado en "Dreamer: Inspired by a True Story", "El reportero", "Windtalkers", "Identidad", "Locos en Alabama", "Falsa Identidad", "A por todas", "Election", "El americano impasible", y "Aflicción".

Osborne ha trabajado mucho en televisión, en comedias como "Everybody Loves Raymond", "Frasier" y "Dharma and Grez", así como en dramas como "CSI Miami", "Urgencias", "El ala oeste de la CasaBlanca", "From the Earth to the Moon", ganadora de varios Emmys y de un Globo de Oro, y "Expediente X".

Osborne comenzó su carrera en teatro. Dió vida a 13 personajes distintos en la aclamada "81/2 hour", primera producción Americana de Nicholas Nickleby, producida por la compañía de teatro "Great Lakes Shakespeare" para el Festival de Chicago. Osborne también ha compartido escenario con Tom Hanks en "The Two Gentlemen of Verona".